特色病例胡毅间变性淋巴瘤激酶ALK
2021-7-21 来源：不详 浏览次数：次栏目介绍
为更好与肿瘤界同道探讨临床诊疗进展，肿瘤内科推出“特色病例双周刊”专栏，针对个体化治疗的案例，特别是疑难、罕见、值得探讨的临床病例进行分享，每周一期，希望相关同道参与讨论、切磋进步。
肺癌是世界范围内癌症发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。在非小细胞肺癌（Non-SmallCellLungCancer,NSCLC）中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性是NSCLC的一个重要亚型，既往的研究发现ALK阳性约占NSCLC总数的5%-8%，是一类具有明确靶向治疗指征和机会的NSCLC。小细胞肺癌（SmallCellLungCancer,SCLC）是肺癌的另一种类型，约占所有肺癌病例的15%-20%，而一般ALK阳性并不会出现在小细胞肺癌中，二者是相互独立存在的。
我科近期收治了1例ALK阳性的复合型小细胞肺癌（CombinedSmallCellLungCancr,C-SCLC）患者，在以小细胞肺癌标准化疗方案为基础的治疗上，联合克唑替尼靶向治疗，近7个月的治疗疾病获得了明显的缓解。
病例介绍（一）病史简介
1.起病与就诊
患者女性，63岁，于年5月初无明显诱因出现刺激性干咳，伴右侧胸痛和活动后胸闷、气促症状。年6月16日就诊于我院呼吸科门诊，行CT引导下经皮（右肺中叶）穿刺活检。
2.既往史及家族史
患者既往糖尿病病史5年余，自行服用降糖药物，血糖控制良好。否认高血压、结核、疟疾等慢性病、传染病病史，否认粉尘及放射性毒物接触史，否认烟酒嗜好，否认家族性传病病史。
（二）体格检查
身高：cm，体重：68kg，体表面积：1.64m2，KPS（Karnofsky）评分：80分。患者神志清楚，精神尚可，一般情况良好。听诊右肺呼吸音粗，余查体无特殊。
（三）辅助检查
1.实验室检查
血常规、生化、凝血以及尿、便常规未见明显异常，血肿瘤标记物治疗期间动态监测详见表1。
2.影像学检查
①胸部增强CT示（图2-7）：1.右肺癌，右肺中叶及右下肺肿块；2.双侧胸膜、右叶间胸膜及双肺多发小结节；3.右肺门及纵膈多发淋巴结转移。
②腹部增强CT示：腹膜后淋巴结肿大，结合病史考虑为转移。胆囊结石。
③核医学全身骨扫描提示：胸10椎体右缘及右侧第3前肋放射性浓聚影，其它骨未见明确转移征象。
④超声提示：左侧锁骨上窝可见多发低回声结节，大者约为5mm*3mm，边界清楚，未见皮髓质结构。右侧颈部及锁骨上窝可见多发的低回声结节，大者位于锁骨上窝，大小约为15mm*11mm，边界清楚，未见皮髓质结构。双侧腋下和腹股沟区未见明确异常肿大的淋巴结。
⑤颅脑磁共振、心电图未见明显异常。
图2胸部增强CT（右肺中叶，-07-19）
图3胸部增强CT（右肺中叶，-09-24）
图4胸部增强CT（右肺中叶，-12-18）
图5胸部增强CT（右肺中叶，-03-15）
图6胸部增强CT（右肺中叶，-06-28）
图7胸部增强CT（右肺下叶）
3.病理
低分化的神经内分泌癌，免疫组化结果：ALK(Ventana)(+)、CK5(-)、CK(+)、NapsinA(-)、p63(-)、TTF-1（+）、CK7（+）、p40(-)、Syn(+)、CD56(+)、CgA(+)、HER-2(0)、HER-1(+)、Ki-67(70%+)，结合免疫组化结果，考虑为小细胞癌。未进一步行基因检测。
（四）诊断
1.右肺小细胞肺癌（广泛期）(cT4N3M1cⅣ期)，右肺门、纵膈、腹膜后、双侧颈部和锁骨上窝多发淋巴结转移；双肺多发转移；双侧胸膜转移；多发（胸10椎体、右侧第3前肋）骨转移；
2.2型糖尿病；
3.胆囊结石。
（五）诊疗经过
患者一般身体状况良好，为最大程度改善预后，在本人及家属同意的情况下，于年7月行第1周期依托泊苷和卡铂（CE）方案联合化疗。具体用药为：注射用依托泊苷mg、mg、mg静滴第1-3天，卡铂注射液mg静滴第1天。
因1周期治疗后第7天出现Ⅱ度骨髓抑制，中性粒细胞最低至1.01*/L，故将原方案调整为依托泊苷联合顺铂（EP）方案，具体用药为：依托泊苷mg、mg、mg静滴第1-3天，顺铂注射液mg静滴第1天。后分别于8月18日、9月27日、11月1日行第2-4周期化疗。于年9月12日（第3周期化疗前）起口服克唑替尼mgbid治疗至今。结合患者自身意愿，共行4周期化疗。至年5月口服克唑替尼mgbid维持治疗。后建议患者每3-4个月定期我院随访。
因患者自身原因未能定期按时复查头颅核磁，年3月示脑内多发异常强化结节，多考虑转移瘤（图8），肺部病灶稳定。经主诊例会讨论后建议患者更换Alectinib（阿雷替尼）靶向治疗或克唑替尼同时联合放疗，因自身原因未遵医嘱，继续口服克唑替尼。
图8头颅核磁（左为年3月，右为年6月）
6月我科复查肺部病灶和颅脑病灶稳定，综合疗效评价SD，再次建议更换Alectinib（阿雷替尼）靶向治疗或克唑替尼同时联合放疗。
病例点评经过大学科查房，该病例讨论焦点集中在以下三个方面：
（1）复合型小细胞的发生机制与生物学特性
关于C-SCLC的起源尚未明确知晓，可能是源于：
①神经嵴细胞：其是一种胚胎发育过程中出现的早期原肠胚阶段的过渡性多能干细胞，这种细胞经诱导和刺激后会发生迁移，并分化进入多种细胞谱系之中；
②起源于支气管黏膜上皮内多能干细胞、神经内分泌细胞，还有可能是Ⅱ肺泡上皮细胞。
目前关于C-SCLC的发病机制还没有明确结论，有以下几种可能：
①肿瘤干细胞在增殖和分裂过程中由于某些未知的因素影响沿着不同发展方向生长，进而不断分化所形成，即是一个单一的实体肿瘤。
②或由于原发于肺内的，两种或多种不同组织类型的肿瘤生长融合而成，即是一种碰撞癌；
③不同病理亚型之间的肿瘤细胞存在着潜在的相互转换机制。
SCLC分化较差，生长迅速且较早出现转移，尽管对放化疗敏感，但复发耐药会不可避免的发生，且疾病进展后尚缺少有效的治疗和控制手段，是一种预后相对较差的肺神经内分泌肿瘤。既往资料表明C-SCLC的生物学特性与SCLC的生物学特性相似，很少或几乎不表现NSCLC成分的生物学特性。研究发现,C-SCLC中的腺癌成分与小细胞癌细胞具有基因同源性，提示其可能不同于单纯NSCLC中鳞癌或腺癌的组织类型，而具有更多SCLC的生物学特性。
（2）诊断和治疗
由于支气管镜及穿刺针所取材标本的限制和本身该疾病的发生率不高，导致C-SCLC的诊断率较低，明显低于手术和尸检结果的诊断率，且很可能会出现误诊。目前认为C-SCLC的发现和检出率受活检标本的大小、数目及完整性和是否手术或尸检结果和病理条件技术的影响。
年，NCCN建议将C-SCLC归为SCLC的范畴,但对于C-SCLC治疗至今未进行详细的分类说明。目前认为C-SCLC的治疗主要是基于SCLC的治疗模式，综合治疗为主，尚无统一、明确的具体治疗方案。目前EC/EP方案仍是C-SCLC的首选和取得最佳临床获益的一线治疗，三药联合方案在C-SCLC的治疗中的应用待进一步商榷。强调以化疗为基础同时联合手术、放疗、靶向治疗、免疫治疗等手段，是目前C-SCLC的主要治疗模式，需因地制宜且因人而异。
（3）预后
对于C—SCLC的预后尚缺乏大样本的研究报告和多中心的前瞻性队列研究。就现有病例资料而言，两种不同的亚型各自存在不同的生物学特征，NSCLC成分能在一定程度上影响C-SCLC患者的预后,SCLC和C-SCLC的预后存在一定的差异。既往例C-SCLC患者分析，既往发现时处于TNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的患者分别为9.6%,19.3%,46.5%和24.6%，平均中位PFS，中位OS分别为13.1个月和26.2个月。
多因素分析发现吸烟、较晚的TNM分期、手术切缘阳性和转移性淋巴结＞4个是预后的不良因素，与单纯性SCLC相比预后明显不佳。既往58例C-SCLC的患者其Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的5年OS率分别为.0%、61.4%、38.5%和12.5%，全组的中位OS为22.7个月，多因素分析提示TMN是患者独立的预后不良因素，复合鳞癌患者的预后相对较好,而大细胞成分混合的C-SCLC患者预后最差。
展望精准医学时代，小众人群不容忽视。由于C-SCLC的发病率低,发现和认识的时间不长，以往的研究资料多以回顾性分析为主且相关资料非常有限，现在仅处于研究的初级阶段，尚缺乏多中心前瞻性研究和大样本数据，从而获得足够循证医学证据的支持，以明确治疗和预后的影响因素，且治疗上仍没有达成明确的共识和指南。
此外，还需要深入分子生物学领域探索，从而能够对C-SCLC的来源、机制、起病、治疗和预后等诸多方面进行探索和深入研究。特别是对于C-SCLC中NSCLC成分是否影响以及如何影响其治疗方案的制订也仍需进一步深入研究。
作者简介
胡毅医院肿瘤内科主任医师，科室副主任，教授，博士生导师，博士后导师。医院学会分子肿瘤学及免疫治疗专业委员会主任委员、北京乳腺病防治学会对外合作部主任及国际医疗与合作专业委员会名誉主任、北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员等。
参考文献：
[1]NationalLungScreeningTrailResearchTeam,AberleD,BergCD,etall.TheNationalLungScreeningTrail:Overviewandstudydesign.Radiology,,(1):-.
[2]SodaM，ChoiYL，EnomotoM，etall．IdentificationofthetransformingEML4-ALKfusiongeneinnon-small-celllungcancer．Nature，7，()：56l一．
[3]WongDW，LeungEL，SoKK，eta1．TheEML4ALKfusiongeneisinvolvedinvarioushistologictypesoflungcancersfromnonsmokerswithwild-typeEGFRandKRAS．Cancer．9．(8)：-．
[4]OkamotoH,WatanabeK,NishiwakiY,etal.PhaseⅡstudyofareaundertheplasma-concenteation-verses-timecurve-basedcarboplatinplusstandard-doseintravenousetoposideinelderlypatientswithsmallcelllungcancer.JClinOncol,,17(11):-.
[5]NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologysmallcelllungcancer.VersionⅠ.,NCCN.org.
[6]JohnsonBE,CrawfordJ,DowneyRJ,etal.Smallcelllungcancerclinicalpracticeguidelinesinoncology.JNatlComprCancNetw.6;4:–.
[7]WangXY,JiangRC,LIK.Prognosticsignificanceofpretreatmentlaboratoryparametersin
