印度和美国小儿肾病综合征诊疗指南

年3月和年1月，印度分别发布了激素敏感型肾病综合征（NS）与激素耐药型NS的诊断与治疗指南，美国最新的NS诊疗指南则在年8月发表，对照我国年3月发布的激素敏感、复发依赖NS诊治循证指南，他们的诊断标准与我国的大体相同，但在激素的疗程方面存在较大差异，除了介绍激素和免疫抑制剂的详细使用方法外，对其他有关药物、并发症、家庭教育和免疫接种等也做了详细描述。现主要就印度和美国在NS的诊断和治疗方面推荐的要点作一综述。激素敏感型NS1.诊断标准NS大量蛋白尿，血清清蛋白25g/L，血清胆固醇2g/L和水肿。肾病范围的大量蛋白尿是指晨尿蛋白+++或++++，或随机尿蛋白肌酐比值20mg/mg，或尿清蛋白40mg/m2/h、很少需要包括24h尿蛋白定量在内的精确尿蛋白定量。缓解：连续3d晨尿尿清蛋白阴性或微量。复发：以前缓解过，但连续3d晨尿的尿蛋白又出现+++或++++，或尿蛋白40mg/m2/h。完全缓解：尿蛋白微量或阴性，或尿蛋白/尿肌酐比值0.2mg/mg。部分缓解：尿蛋白+～++，或尿蛋白尿肌酐比值0.2～2.0mg/mg，血清清蛋白25g/L，且无水肿。频复发：最初6个月内2次或2次以上复发，或在任何12个月内3次以上复发。激素依赖：激素隔日治疗时，或激素停药后14d内，连续出现2次复发。2.对病情的初步评价激素治疗前需对患儿进行详细评价，应记录身高、体质量和血压，测量体质量可检测水肿的增加或下降，体检可发现感染和潜在的全身性疾病，如SLE和过敏性紫癜等，激素治疗前应治疗感染。治疗前推荐行以下检查：尿液分析、血常规、血清蛋白、胆固醇、尿素和肌酐。对于有肉眼血尿或持续镜下血尿的患儿应检查ASO和C3。根据情况，可行胸片、结核菌素试验、乙肝表面抗原、HV和抗核抗体，除非患者有尿路感染的临床特征，一般不需行尿培养。美国还推荐行第1次晨尿的尿蛋白肌酐比值、血电解质、血尿素、血肌酐、血葡萄糖和C3检查，10岁以上的患儿和有SLE表现者需行抗核抗体检查。3.首次发作的治疗首次发作时有关激素的剂量和疗程很重要，多项研究提示肾病首次发作时的合适治疗对于该病的长期病程起重要作用。治疗的标准药物是泼尼松龙或泼尼松，饭后服用以减少胃肠道不良反应，不推荐用甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙或氢化可的松，这些药物的效用有限。4.治疗方案印度用泼尼松龙，美国用泼尼松，剂量均为2mg/kg/d，最大量不超过60mg—次或分次服用，用6周，接着减量至1.5mg/kg，最大量40mg隔日晨顿服，再用6周，然后停药。用12周疗法是考虑到激素最大的作用和最小不良反应，12周后即停药，不再逐渐减量，无不利作用，但减少了长疗程的不良反应。该疗法24个月的持续缓解率为49%，频复发率为29%。5.复发的治疗首次激素疗法前应排除感染，控制感染有时会出现自发缓解，从而可避免用激素治疗。泼尼松龙2mg/kg/d，用至尿蛋白连续3d微量或阴性，接着泼尼松龙早晨单剂量隔日1.5mg/kg，用4周，然后停药。这样，复发的一般疗程是5～6周。非频繁复发患者没有必要延长疗程。非频繁复发：印度指南中对于患者1　　a中3次或3次以下的复发，泼尼松龙有效者，每次复发可用上述复发的治疗方案，这样可减少激素的不良反应。而美国指南对于首次复发或非频繁复发则用泼尼松2mg/kg/d，用至尿蛋白连续3d阴性或微量，然后泼尼松1.5mg/kg隔日用4周。频繁复发和激素依赖：印度认为该情况通常不需要肾活检，在按复发治疗方案治疗时，泼尼松龙逐渐减量至维持肾病缓解的剂量，隔日0.5～0.7mg/kg，用9～18个月，需密切观察生长和血压情况，并评价激素的毒性，如果泼尼松龙维持缓解的最小剂量较高，或者出现糖皮质激素的毒性表现，则可用免疫调节剂。（1）左旋咪唑剂量为2.0～2.5mg/kg，隔日服用，用12～24个月，与泼尼松龙合用2～4周，合用的泼尼松龙剂量是隔日1.5mg/kg，用2～4周，每4周减0.15～0.25mg/kg至维持剂量0.25～0.50mg/kg，用6个月。偶尔有可能停用激素。左旋咪唑的主要不良反应是白细胞减少，而流感样症状、肝脏毒性、惊厥和皮瘆较少见。每12～16周应检测1次白细胞计数。（2）环磷酰胺印度剂量2.0～2.5mg/kg/d，用12周，美国2mg/kg/d，用12周，累积剂量mg/kg。印度合用的泼尼松龙剂量为1.5mg/kg，隔日服用4周，接着减为1mg/kg，用8周，在以后的2～3个月内渐减量至停药。美国用泼尼松2mg/kg/d诱导至缓解，然后减少泼尼松剂量至1.5mg/kg，隔日用4周，最后于4周内减停。环磷酰胺最好在尿蛋白缓解后开始用。每2周检测1次白细胞计数，如果白细胞计数4×/L，则需暂停环磷酰胺，增加液体摄入和多排尿可预防出血性膀胱炎。单一疗程（12周）的环磷酰胺很少导致性腺毒性，但最好应避免超过1次的疗程。环磷酰胺用于有明显的激素不良反应、严重复发伴血容量降低和血栓形成、依从性差或随访困难的患者，因为与需较长时期疗程的疗法比较，12周疗法的依从性较好。（3）神经钙蛋白抑制剂神经钙蛋白抑制剂推荐用于激素依赖或频复发的患儿。A环孢素印度剂量为4～5mg/kg/d，用12～24个月，合用泼尼松龙的剂量为1.5mg/kg，隔日用2～4周，剂量每4周渐减0.15～0.25mg/kg减至0.25～0.50mg/kg后继续维持6个月或6个月以上，有时可不用糖皮质激素。美国用3～5mg/kg/d，分2次，用2～5a对于怀疑依从性差、疗效不满意或有肾毒性的患者需估计环孢素的血谷浓度。肾毒性是指血清肌酐较基线增加30%，谷质量浓度为80～μg/L。每2～3个月测血肌酐及血脂，用神经钙蛋白抑制剂2a以上者，需重复肾活检以了解是否有肾毒性的组织改变。B他克莫司他克莫司是另一种神经钙蛋白抑制剂，印度推荐剂量为0.1～0.2mg/kg/d，美国剂量为0.05～0.10mg/kg/d，分2次。用12～24个月。该药对青少年较好，因其没有痤疮、多毛等美容方面的不良反应。需每2～3个月检测血肌酐和血糖水平。（4）霉酚酸醋印度剂量为～0mg*m2，与泼尼松龙合用12～24个月，泼尼松龙需逐步减量。每1～2个月需检测1次白细胞计数，如白细胞计数降至4×/L以下需停药。美国该药用量为25～36mg/kg/d，最大量不超过2g/d，分2次，用1～2a与泼尼松合用。该药无肾、血液动力学和代谢方面的不良反应，因而可作为神经钙蛋白抑制剂的替换药。环磷酰胺和环孢素的疗效最强，左旋咪唑作用中等，可减少激素用量，在频复发和激素依赖的患者可作为首选。有些用左旋咪唑、霉酚酸酯和神经钙蛋白抑制剂的患者，泼尼松龙可逐步减量，6～12个月后停用泼尼松龙。有些患者用左旋咪唑、霉酚酸酯和神经钙蛋白抑制剂有效，但停用这些药后复发、治疗期间或停药后复发的患者，可用上面提到的泼尼松龙的治疗方法。如果患者在用上述药物中的任一种的6个月内，有2次或2次以上的复发，应考虑用另一种药物替代。6.支持疗法（1）饮食推荐用平衡饮食，蛋白质摄入1.5～2.0g/kg/d，供给充足的热卡，持续性蛋白尿的患者每天摄入2.0～2.5g/kg的蛋白质。高蛋白饮食并不能纠正低蛋白血症，除非有严重的低血容量，一般不推荐静脉用清蛋白。脂肪来源的热卡应低于30%，避免饱和脂肪酸。大部分激素敏感型NS患者不需要限盐，但持续水肿的患者需降低盐的摄入到1～2g/d，不要将盐加到色拉和水果中，应避免含盐高的点心。由于糖皮质激素刺激食欲，应让患者多活动，避免体质量增加过多。（2）水肿由于糖皮质激素在开始治疗的5～10d可引起利尿，除非水肿非常严重，一般不要用利尿剂，对有腹泻、呕吐或低血容量的NS患者也不要用利尿剂。持续水肿且体质量增加超过7%～10%的患者，可口服呋塞米，1～3mg/kg/d，以该剂量或低于该剂量的呋塞米，服用时间少于1周，则不需要另外加用保钾利尿剂，更高剂量或更长时间使用呋塞米者，应用保钾利尿剂如螺内酯，2～4mg/kg/d，应经常监测血压，最好在1周内逐步降低水肿。瑞士对未并高血压且肾功能正常的NS患儿，推荐用阿米洛利，一种在集合管阻断钠重吸收的钠表皮通道抑制剂。经过上述疗法治疗水肿无效者应住院治疗，有时需合用襻利尿剂和噻嗪类利尿剂和（或）保钾利尿剂。对难治性水肿患者，可合用利尿剂和g/L清蛋白，剂量为0.5～1.0g/kg，在2～4h静脉滴注，然后静脉推注1～2mg呋塞米，虽然用清蛋白能增加尿量，但作用不持久，可能需重复使用。对于有肾衰竭、肺炎和肺水肿的患者，由于清蛋白有增加血容量的可能，该药物应慎用。对于用清蛋白的患者，应观察他们有无呼吸窘迫、高血压和充血性心力衰竭，影响呼吸或导致皮肤开裂的难治性腹水可采用穿刺的方法进行放液。美国还推荐低盐饮食和适当限制液体的方法治疗水肿。7.患儿及其家长的教育儿童激素敏感型NS的长期结局令人满意，大部分到青少年期持续缓解，肾功能正常，部分患者特别是早期起病、频复发和需要用烷化剂或环孢素的患者，可能在青少年期后仍有复发，应告知家长，虽然有复发，但进展到需透析的终末期肾衰竭的可能性极小。复发期间、合并感染期间和有眶周水肿时，应每天早上用试纸法、磺柳酸法或加热法检查尿蛋白，缓解期间，尿检查的频率可降至每周1、2次，应强调在发展到显著水肿前检测到复发的重要性。写日记，记录尿蛋白结果、所用药物和合并感染的情况，确保正常活动、上学和继续参加各种活动和体育运动，由于感染是发病的重要原因，患者应进行适当的预防接种和其他预防感染的措施。8.其他药物一般不需要用抗酸药和组胺受体拮抗剂如雷尼替丁等，除非有胃肠道不适，患者如用3个月以上的泼尼松龙，则需长期补钙如碳酸钙～mg/d，激素敏感型NS通常不需要用治疗高脂血症的药物，因为血脂通常在NS缓解后自行恢复正常。9.预防接种患者需要完成初级免疫接种，有些疫苗如乙型肝炎、麻风腮减毒活疫苗或脑膜炎球菌疫苗很少加剧复发。患者在用泼尼松龙2mg/kg/d或以上，或20mg/d或以上（10kg以上的患者），用药超过14d考虑为免疫抑制状态，这些患者不应该使用减毒活疫苗，但灭活的或死的疫苗是安全的。一旦停用免疫抑制药物4周以上，患者应接受活疫苗的接种，如迫切需要，泼尼松龙0.5mg/kg以下隔日疗法的患者也可接受活疫苗的接种。NS患者均应预防接种针对肺炎球菌的疫苗，必须注意，疫苗中不包括所有肺炎球菌的血清型，复发期间抗体水平可以下降，因而，以前接种过该疫苗的患儿仍可发生肺炎球菌的腹膜炎和败血症。处于缓解期且不用免疫抑制药物患者应接种水疸疫苗，1～12岁患儿用1剂，13岁的用2剂，2剂间隔4周。美国还推荐给处于免疫抑制状态或活动性NS的患者，及家庭内有流感接触史的NS患儿预防接种流感疫苗。美国指南建议存在以下情况时需推迟活疫苗的接种：泼尼松剂量在2mg/kg/d（最大20mg）、停用细胞毒药物未满3个月，停用其他每天使用的免疫抑制药物1个月。10.肾活检特发性NS无血尿、高血压或肾功能损害者，不需要行肾活检。频复发或激素依赖的患儿，在开始用左旋咪唑、环磷酰胺或霉酚酸酯前，不需要行肾活检。但用神经钙蛋白抑制剂前要求行肾活检。其他需行肾活检的情况还有用每日激素疗法到4周时蛋白尿仍持续的患儿，起病时年龄小于1岁、肉眼血尿、持续镜下血尿或低补体血症、持续高血压、非低血容量所致的肾衰竭者，以及怀疑为继发性肾病者。11.并发症（1）感染NS儿童容易发生严重感染，包括腹膜炎、蜂窝织炎和肺炎，需用适当的药物治疗。用激素或免疫抑制药物的肾病患者可发生严重的水痘，未免疫接种或既往无水痘史的患者，如果接触了水痘患者，应在接触患者96h内，接受单剂水痘带状疱疹免疫球蛋白，以预防水痘或减轻水痘的严重性，也可以用单剂静脉用丙种球蛋白mg/kg。患水疸的NS患者应使用阿昔洛韦1mg/kg/d分3次，或口服阿昔洛韦80mg/kg/d，分4次，均用7～10d。感染期间，泼尼松龙的剂量应减到0.5mg/kg/d或更低。结核菌素试验阳性但无其他结核感染表现的NS患者，应预防性应用异烟肼，活动性肺结核患者应用标准抗结核治疗。（2）血栓有少尿、血尿和腰痛，尤其在有脱水情况后出现上述表现者，需怀疑肾静脉血栓，偶尔可有股动脉和肠系膜动脉血栓。腓肠肌静脉的深静脉血栓在儿童不常见，但如果出现则可导致肺栓塞。超声、多普勒和头颅MRI对诊断血栓有帮助。血栓并发症需紧急治疗，包括纠正脱水，先用肝素或皮下用低分子量肝素，然后长期口服抗凝药，对低清蛋白血症和水肿的患者不需要预防性用抗凝药。（3）高血压NS起病时和用激素后可有高血压，可先用血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道阻断剂或β肾上腺能阻断剂，将血压控制在第90百分位以下。美国另外还推荐低盐饮食、体育锻炼和如有肥胖时的控制体质量。（4）低血容量性休克该并发症可发生在无监护的情况下使用利尿药，尤其在伴败血症、腹泻或呕吐时。当出现中重度腹痛、低血压、心率快、肢体末端冷和毛细血管充盈差的临床表现及血细胞比容增高、血尿素和尿酸增高的实验室检查时，提示有休克。处理包括20～30min快速输注15～20mL/kg的9g/L盐水，如低血容量的临床特征持续存在，可以重复用1次。用2剂无效可用50g/L清蛋白10～15mL/kg或g/L清蛋白0.5～1.0g/kg。（5）激素不良反应患者应监测库欣征和血氏每6个月记录1次身高和体质量，每年检查1次是否有白内障，激素治疗3个月以上者应每天补充钙～mg/d以及维生素D～IU。（6）应激情况下激素的应用在过去2a中大剂量激素用2周以上有抑制下丘脑垂体-肾上腺轴的风险，在手术、麻醉或严重感染期间患儿应补充激素，先用氢化可的松静脉滴注，剂量2～4mg/kg/d，随后口服泼尼松龙0.3～1.0mg/kg/d，在应激情况下用，然后快速减量。（7）肥胖与生长监测体质量指数（BMI）和生长，如有身材矮小和肥胖则考虑用激素的替代药物。激素耐药型NS1.诊断标准激素耐药型NS，印度的诊断标准：泼尼松龙2mg/kg/d（60mg/kg/d）治疗4周无缓解。在诊断激素耐药型NS前，即使患者有激素的不良反应，每日泼尼松龙治疗4周无效仍是诊断激素耐药所必需具备的条件，起始耐药是NS第1次发作无缓解，而晚发耐药是指开始对激素敏感，但复发后出现激素耐药，起始耐药和晚发耐药的定义仍然是激素疗法4周。每日泼尼松龙治疗后，95%的激素敏感型NS患者4周时达缓解，另有3%再过4周获缓解，因而用每日泼尼松龙治疗4周未缓解来定义激素耐药型NS是合理的。美国国立卫生研究院进行有关激素耐药型局灶节段性肾小球硬化肾病患者的临床研究时，也采用类似的诊断标准。尿蛋白定性阴性通常对应于尿蛋白/肌酐比值小于0.2mg/mg。由于诸如呼吸道感染、蜂窝织炎和腹膜炎等的全身感染可能导致持续性蛋白尿，这一点会造成误诊为激素耐药型NS，因此，应仔细排除全身感染。2.肾活检所有激素耐药型NS无论初发或晚发，在开始特异治疗前，都应该进行肾活检。3.突变分析激素耐药型NS患儿的足突基因突变分析不需要进行常规分析，如有条件，可对有激素耐药型NS家族史、3个月以下起病的先天性肾病及初始激素治疗耐药的患儿进行基因突变分析。4.治疗原则由微小病变型NS局灶节段性肾小球硬化和系膜增生性肾小球肾炎所导致的特发性激素耐药型NS的治疗方法相似。5.特异性治疗治疗的目的是诱导缓解，避免药物的毒性，治疗无效与肾功能长期预后差有关，由于儿童激素耐药型NS的资料较少，治疗指南差异较大，没有一致的治疗方法。（1）环孢素与泼尼松龙环孢素4～6mg/kg/d分2次，疗程2～3a。泼尼松龙1.5mg/kg/d，隔日1次，用4周，后改为1.25mg/kg/d，隔日1次，用4周；1mg/kg，用4个月；0.50～0.75mg/kg，隔日1次，用12～18个月。（2）他克莫司与泼尼松龙他克莫司0.12～0.15mg/kg/d，分2次，用2～3a；泼尼松龙1.5mg/kg/d，隔日1次，用4周，后改为1.25mg/kg/d，隔日1　　次，用4周，1mg/kg，用4个月，0.50～0.75mg/kg，隔日1次，用12～18个月。（3）环磷酰胺口服环磷酰胺+泼尼松龙：环磷酰胺口服2～3mg/kg/d，用12周。泼尼松龙1.5mg/kg/d，隔日1次，用4周，后改为1.25mg/kg/d，隔日1次，用4周，1mg/kg，用4个月，0.50～0.75mg/kg，隔日1次，用12～18个月。静脉用环磷酰胺+泼尼松龙，环磷酰胺剂量为每月～mg*m2，用6个月，泼尼松龙剂量同口服环磷酰胺+泼尼松龙。（4）糖皮质激素冲击疗法A静脉用甲泼尼龙+口服环磷酰胺+口服泼尼松龙静脉用甲泼尼龙20～30mg/kg，隔日1次，用6次；每周1次，用8次；每2周1次，用4次；每月1次，用8次；最后每2个月1次，用4次。环磷酰胺口服2～3mg/kg/d，用12周。泼尼松龙在12个月内逐渐减量。B静脉用地塞米松+口服环磷酰胺+口服泼尼松龙静脉用地塞米松4～5mg/kg，隔日1次，用6次，然后每2周1次，用4次，最后每月1次，用8次。口服环磷酰胺和口服泼尼松龙的剂量和疗程同静脉用甲泼尼龙+口服环磷酰胺+口服泼尼松龙的方法。初始治疗2～4周，应监测环孢素与他克莫司的血药水平，当怀疑有药物毒性，或患儿服用其他能影响环孢素与他克莫司血药水平的药物时，也应监测环孢素与他克莫司的血药水平。血药谷质量浓度：环孢素维持在80～μg/L，他克莫司在5～8μg/L。用该2种药物后2～3a需要行肾活检，以便了解有无肾毒性，另外，也有助于了解肾功能下降情况。肾功能下降是指血清肌酐值较基础值高30%以上。6.血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂激素耐药型NS患者应予血管紧张素转换酶抑制剂，如依那普利、雷米普利等治疗，从小剂量开始，以后按照蛋白尿的严重程度增加剂量。当肾小球滤过率30mL/（min×1.73m2）时则不能用这些药物。血管紧张素受体阻滞剂，如氯沙坦、缬沙坦等可用于对血管紧张素转换酶抑制剂耐受者，或作为取得抗高血压和抗蛋白尿更好疗效的补充疗法。7.血脂水平及其治疗激素耐药型NS患者每年应检测血脂水平，包括总胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白和三酰甘油。如经过3～6个月的特异性治疗血脂水平仍有异常，则需进行针对血脂的治疗，血脂水平达到以下水平需治疗：血总胆固醇2g/L，低密度脂蛋白1.3g/L及三酰甘油2g/L。推荐低脂饮食，也推荐用羟甲基戊二酰辅酶A的还原酶抑制剂如阿托伐他汀进行治疗。不同国家的儿科医师在长期的临床实践中，对小儿NS的诊断和治疗逐渐形成了自己的习惯和规范，加上人种和文化习俗的差异，各国该病的诊疗方案指南会有不同，但不排除都存在不完善之处，随着NS临床与基础研究的发展，循证医学的引入，以及信息交流的日益通畅，对该病诊治水平一定会达到一个新的高度。注：本文由周国平制定，发布于《实用儿科临床杂志》杂志年9月第25卷第17期。

来源：实用儿科临床杂志

作者：周国平