儿童喘息性疾病,该如何选择抗微生物药物

喘息是儿童呼吸道疾病常见症状。儿童时期由于解剖、生理和免疫特点，在病原微生物侵入或受到机械性、物理化学刺激，或器官生长发育畸形时，常表现出不同程度的喘息症状。儿童常见喘息性疾病主要与呼吸道病毒感染相关，非典型病原感染也可导致喘息，细菌性感染更多的可能为并发或继发性，因此，儿童喘息具有病原学多样性。如何选择抗病原微生物药物，需要考虑感染可能的病原种类，以及药物方面的因素，如药物作用机制、使用方法、临床效果、不良反应等综合内容［1］。

一、儿童喘息相关性呼吸道疾病

1、毛细支气管炎

毛细支气管炎即急性感染性细支气管炎，主要发生于2岁以下婴幼儿，峰值发病年龄为2～6月龄。毛细支气管炎尤指1岁以下健康婴儿呼吸道感染后的首次喘息。最常见病因是病毒感染，尤其是呼吸道合胞病毒感染，此外还包括鼻病毒、人偏肺病毒、冠状病毒、人博卡病毒、腺病毒、流感病毒和副流感病毒等。多种病毒混合感染也较常见。此外，肺炎支原体、肺炎衣原体、副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等也与毛细支气管炎相关。本病发作以流涕、咳嗽、阵发性喘息、气促、胸壁吸气性凹陷（三凹征）、听诊呼气相延长、可闻及哮鸣音及细湿啰音为主要临床表现［2］。

2、喘息性支气管炎

喘息性支气管炎是一种特殊类型支气管炎，主要发生于婴幼儿时期，指急性气管-支气管炎伴有喘息发作。感染部位主要累及气管、支气管及细支气管。临床以喘息、咳嗽、咳痰、气促、胸闷、两肺哮鸣音为主要表现，严重时可出现持续性喘息，可反复发作，部分患儿可发展为支气管哮喘。本病病原常为呼吸道合胞病毒、鼻病毒、副流感病毒等多种病毒以及肺炎支原体等，而病毒感染是喘息性支气管炎的最常见诱发因素，也是病程发展为哮喘的危险因素［3］。

3、喘息性肺炎

喘息性肺炎或支气管肺炎（喘息型）具有与毛细支气管炎非常相似的病因、病理改变和临床特点，有时难以鉴别，但喘息性肺炎可能伴有更严重的肺泡渗出，因而肺部听诊可有固定的细湿啰音，影像学检查可见更为明显的炎症浸润影。其病原谱与毛细支气管炎大致相同，既往认为病毒、肺炎支原体是主要病原，近年来研究发现下呼吸道细菌定植或感染如流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌等也与喘息的发生有显著相关性［4］。

4、支气管哮喘（简称哮喘）

哮喘是以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病。临床表现为反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状，常在夜间及凌晨发作或加重，多数患者可自行缓解或经治疗后缓解。哮喘发病受遗传因素与环境因素双重影响，反复呼吸道感染可能会增加哮喘发病的风险，也是导致哮喘急性发作的重要因素之一。其中病毒感染是最主要危险因素。研究表明婴幼儿以呼吸道合胞病毒、副流感病毒感染为主，年长儿童以鼻病毒、流感病毒感染为主。肺炎支原体、肺炎衣原体等感染也与哮喘急性发作密切相关。此外早期呼吸道多种定植菌（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌等）也有可能激活与哮喘相关的免疫反应，导致哮喘的发生［5］。

5、闭塞性细支气管炎

是一种细支气管炎性损伤及纤维化所致的慢性气流阻塞综合征。临床主要特点是反复或持续咳嗽、喘息、呼吸急促、呼吸困难及活动不耐受，肺部有细湿啰音和哮鸣音。本病可由多种原因引起，感染是最主要发病因素，腺病毒是其主要病原，肺炎支原体、麻疹病毒感染也较多见。其他病原感染如呼吸道合胞病毒、单纯疱疹病毒、流感病毒、副流感病毒、肠道病毒、鼻病毒、肺炎衣原体、百日咳杆菌等均与闭塞性细支气管炎发生相关［6］。

6、百日咳综合征

是由除百日咳杆菌外的其他病原微生物感染引发的一组症候群，又称“类百日咳”。常见病原包括副百日咳鲍特菌、霍式鲍特菌、支气管败血鲍特菌等，也可能是多种病毒如腺病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、副流感病毒等，还可能是流感嗜血杆菌、肺炎链球菌等细菌以及肺炎支原体、肺炎衣原体等。患儿临床表现多以发作性痉挛性咳嗽、伴高音调鸡鸣样回声等为特征。也有小部分患儿可出现喘息症状［7］。小婴儿可不出现典型痉咳症状，可在数声咳嗽后即发生屏气、发绀，严重者可出现窒息、惊厥或心脏停搏。

7、支气管肺发育不良

又称新生儿慢性肺疾病，是一种弥漫性间质性肺疾病。支气管肺发育不良患儿更容易发生反复呼吸道感染和喘息，在儿童期更容易发生哮喘［8］。病原多为各种病毒，尤以呼吸道合胞病毒最为常见。肺炎支原体、肺炎衣原体、沙眼衣原体、百日咳杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌等非典型病原体和细菌也较为常见。当支气管肺发育不良患儿发生下呼吸道感染后往往病情重、进展快，易发生呼吸衰竭。

8、其他儿童喘息相关性呼吸道疾病

如支气管异物、支气管内膜结核、气管支气管软化、迁延性细菌性支气管炎、原发性纤毛运动障碍、囊性纤维化等均可有喘息症状。呼吸道病毒、细菌及非典型病原感染均有可能诱发和加重这些疾病的症状。

二、导致儿童喘息的病原微生物种类和特点

1、病毒

1.1呼吸道合胞病毒为非节段性单股RNA病毒，是引起小儿下呼吸道感染和喘息的最主要病原，2岁以下尤其2～6月龄为其感染好发年龄。多见于冬春或秋季。常在上呼吸道感染后2～3d出现咳嗽伴喘息，症状轻重不等，重者可表现为呼吸困难、喘憋、鼻翼扇动、吸气三凹征，少数重症病例并发心力衰竭。发热一般低于38℃，全身中毒症状不重。肺部听诊多有中、细湿啰音，呼气相延长，呼气相高调喘鸣音，发作性喘憋极重时可有呼吸道明显梗阻，呼吸音明显减低，甚至听不见。外周血白细胞总数及分类大多正常。胸片：两肺可见小点片状、斑片状阴影，部分患儿有不同程度的肺充气过度或小片肺不张。感染高危人群为年龄小于6周、早产婴儿、慢性肺疾病的早产儿以及先天性心脏病、神经肌肉病（脑瘫或肌营养不良）或免疫缺陷患儿。

1.2鼻病毒为一组属于肠道病毒属单正链小分子RNA病毒，也是引起呼吸道病毒性感染和喘息的常见病原体，多见于2岁以上的儿童。感染高峰集中在春、秋季。鼻病毒是引起普通感冒的最常见病原，表现为鼻塞、流涕、喷嚏、咽痒、干咳、发热等，婴幼儿相比年长儿全身症状重而局部症状不显著。外周血白细胞总数及分类大多正常，胸片改变与呼吸道合胞病毒感染类似。鼻病毒与喘息反复发作以及哮喘的急性发作关系密切。

1.3腺病毒是一种没有包膜的双链DNA病毒，是引起婴幼儿严重肺炎的重要病毒病原之一，多见于6个月至2岁的婴幼儿。北方多见于冬春两季，南方多见于秋季。急骤发热，一般在39℃以上，半数以上超过40℃，热程长，一般1～2周，全身中毒症状明显。大多数起病时即有阵咳，继而喘息。重症者出现呼吸困难、喘憋。肺部体征出现晚，多在高热3～7d后出现细湿啰音，并逐渐增多，当病变融合时，出现肺实变体征。白细胞总数可减少、正常或增多，如白细胞总数、中性粒细胞比例、C反应蛋白升高，多提示继发细菌感染。影像学改变可早于肺部体征，可伴有胸膜炎或胸腔积液。部分腺病毒肺炎可发展为闭塞性细支气管炎，出现持续喘息、气促，运动不耐受。

1.4流感病毒是一种单链RNA病毒，2岁以下的婴幼儿易感，冬春季节多发。主要症状为发热、咳嗽、流涕，可伴有畏寒、寒战、头痛、全身肌肉酸痛、乏力、食欲减退等流感样症状，年幼儿呼吸道症状显著，喘息严重，少部分出现恶心、呕吐、腹泻等消化道症状。重症患儿病情发展迅速，体温持续在39℃以上，呼吸困难，低氧血症，可快速进展为急性呼吸窘迫综合征，甚至多器官功能障碍。白细胞总数正常或减少，淋巴细胞计数及比例增高，C反应蛋白可正常或轻度增高。合并细菌感染时，白细胞总数和中性粒细胞比例增高。胸片检查可在大多数病例中见到两肺门两旁的不整齐的絮片状或小球状阴影。

1.5副流感病毒为一类具有多形性、有包膜的单股负链RNA病毒。有4种亚型，PIV-1和PIV-3属于呼吸道病毒属，而PIV-2和PIV-4属于腮腺炎病毒属。PIV-3是临床最易导致感染的亚型。南方以春、夏季多见，北方冬、春季流行，3个月龄至1岁婴幼儿为易感对象，初期有呼吸道卡他症状，多有3～5d的中等程度发热、咽痛、咳嗽、喘息等症状。多数患儿表现较轻，无中毒症状，肺部可有散在干湿啰音，胸片检查可见小片状阴影，病程较短，1～2周可获痊愈。

1.6其他病毒人偏肺病毒是单股负链RNA病毒。人博卡病毒是无胞膜、单链线状DNA病毒。儿童感染人偏肺病毒、人博卡病毒与感染呼吸道合胞病毒的临床表现相似，亦可出现喘息急性发作，并与哮喘关系密切。冠状病毒是具外套膜的正链单股RNA病毒，主要引起3岁以下婴幼儿呼吸道感染，与单纯呼吸道合胞病毒感染的临床表现及病情严重程度相似，且有较高的混合感染率。巨细胞病毒是一种DNA病毒，属疱疹病毒类，多见于6个月以下幼婴，多无发热，表现为咳嗽、喘息、气促、吸气三凹征，听诊多无体征或偶闻肺部啰音，与胸片改变不平行。

2、非典型病原体

2.1肺炎支原体是非细胞内生长的最小微生物。含DNA和RNA，无细胞壁。常年皆可发病，流行周期一般为4～6年。学龄前和学龄儿童是最易感人群，但近几年易感人群有明显低龄化倾向。肺炎支原体呼吸道感染可引起气道慢性炎症反应，引起平滑肌过度收缩、腺体分泌增加、气道高反应性；可触发免疫性炎症反应，引起各种细胞因子和炎症介质释放，并诱发IgE介导的Ⅰ型变态反应。肺炎支原体感染症状轻重不一，发热热型不定，感染急性期常出现剧烈刺激性咳嗽，并常伴发喘息，急性期后部分患儿出现反复咳嗽和（或）喘息发作，甚至发展为持续性哮喘。

2.2肺炎衣原体肺炎衣原体感染一年四季均可发病，以秋冬季较为常见，在儿童社区获得性肺炎（CAP）病原检出中约为5%～10%。肺炎衣原体呼吸道感染后既可以导致气道的直接损伤，又可能启动气道的炎症反应，导致咳嗽、气促、喘息等症状。

2.3沙眼衣原体沙眼衣原体感染主要来自母婴传播，被认为是6个月尤其是3个月以下婴幼儿下呼吸道感染的重要病原之一［9］。临床表现缺乏特异性且症状隐匿，可表现为阵发性咳嗽、气促、喘息等。

3、细菌

儿童呼吸道感染最常见的3种病原菌如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌是否是诱发儿童喘息或哮喘急性发作的独立危险因素，目前尚无定论。在反复喘息或者哮喘的患儿中，细菌感染常常合并或者继发于病毒感染；反之，病毒感染的患儿如合并细菌感染，会加重喘息症状及延长喘息持续时间。

4、真菌

真菌感染导致儿童喘息可表现出多种临床病症，如真菌致敏性重症哮喘、支气管肺曲霉菌病或过敏性支气管肺真菌病。如临床上患儿出现顽固性喘息和咳黏液痰，就要警惕真菌感染导致喘息的可能性。

三、儿童喘息性疾病抗病原微生物药物选择

1、抗病毒治疗

1.1抗呼吸道合胞病毒

利巴韦林（病毒唑）是一种合成的核苷酸类似物，是广谱抗病毒药物。鉴于其骨髓抑制作用，且具有致畸致癌等潜在的毒性作用，临床上不建议常规使用。对于某些严重的呼吸道合胞病毒感染病例或免疫功能严重受损的儿童，可考虑早期静脉点滴，10～15mg/（kg?d），3～5d，但需观察其不良反应。由于尚无足够证据证实吸入利巴韦林治疗呼吸道合胞病毒感染的有效性，年美国儿科学会已不再推荐其用于呼吸道合胞病毒感染的治疗。

干扰素（IFN）是一类具有广谱抗病毒、抗增殖和免疫调节活性的多功能细胞因子家族。IFN-α在呼吸道合胞病毒感染中起着重要作用。雾化吸入IFN-α治疗毛细支气管炎具有较好的临床疗效，但缺乏高质量的临床多中心研究。给药方法为：雾化吸入重组人IFN-α2b每次20～40万IU/kg或IFN-α1b每次2～4μg/kg，每日2次，连续5～7d；或肌肉或皮下注射重组人IFN-α抗病毒治疗，IFN-α2b10万IU/（kg·d）或IFN-α1b1μg/（kg·d），每日1次，连续5d。

人单克隆RSV-F蛋白抗体（帕利珠单抗）是年美国仅推荐在29周以下的早产儿、32周以下合并慢性肺疾病的早产儿及先天性心脏病婴儿在生后12个月内使用，而对29～31周的早产儿生后6个月内，及32～34周早产儿生后3个月内，不再常规推荐使用帕利珠单抗用于预防呼吸道合胞病毒引起的急性下呼吸道感染。

1.2抗腺病毒

目前尚无特异性治疗。利巴韦林、阿昔洛韦、更昔洛韦对腺病毒疗效不确切，不推荐使用。西多福韦通过抑制病毒DNA聚合酶，使病毒DNA失去稳定性，抑制病毒复制，针对免疫低下儿童的腺病毒肺炎有报道，但其疗效和安全性尚未确定。对于重症腺病毒感染，可考虑应用人血丙种球蛋白，推荐1.0g/（kg·d），连用2d。

1.3抗流感病毒

神经氨酸酶抑制剂是首选，选择性抑制流感病毒表面神经氨酸酶的活性，阻止病毒由被感染细胞释放和入侵邻近细胞，阻止子代病毒颗粒在人体细胞的复制和释放，对甲、乙型流感均具活性。目前我国批准上市并在临床上主要使用的是口服奥司他韦、静滴帕拉米韦和吸入扎那米韦。

奥司他韦具体剂量和用法：≥12月龄：≤15kg，30mg，每日2次；＞15～23kg，45mg，每日2次；＞23～40kg，60mg，每日2次；＞40kg，75mg，每日2次。9～11月龄：每次3.5mg/kg，每日2次；0～8月龄：每次3.0mg/kg，每日2次。最佳给药时间是流感症状出现48h内，但病情严重或正在恶化者，在症状出现48h后治疗仍有效。儿童口服奥司他韦耐受性好，最常见的副反应是轻度恶心和呕吐。用药过程中无效或病情加重的患者，应警惕奥司他韦的耐药性。

帕拉米韦是经静脉给药的神经氨酸酶抑制剂，对口服治疗胃肠道反应明显或无法口服的患儿，可选择静滴帕拉米韦氯化钠注射液，每次10mg/kg，1次/d，不超过5d，单次给药量的上限为mg。对其他神经氨酸酶抑制剂耐药，使用帕拉米韦仍然有效，对重症流感高危人群，帕拉米韦疗效更好。

扎那米韦为粉雾吸入剂，可用于7岁及以上人群，不良反应较少，偶可引起支气管痉挛和过敏反应，对有支气管哮喘等基础疾病的患儿要慎重使用。

M2离子通道阻滞剂（金刚烷胺、金刚乙胺）：能阻断流感病毒M2蛋白的离子通道，从而抑制病毒复制，但仅对甲型流感病毒有抑制作用。由于病毒的耐药性和神经系统的不良反应，已不推荐使用［10］。

1.4抗巨细胞病毒

更昔洛韦是儿童巨细胞病毒感染的一线用药。儿童巨细胞病毒肺炎可先作诱导治疗，每次5mg/kg，每12h1次，静脉滴注，持续2周，后再维持治疗：每次10mg/kg，每周3次，或每次5mg/kg，每日1次，根据病情持续治疗至少10d。注意观察该药的骨髓毒性，当外周血中性粒细胞≤0.5×/L或血小板≤25×/L时必须停药。

1.5抗其他病毒治疗

鼻病毒、副流感病毒、人偏肺病毒、人博卡病毒等尚无有效的抗病毒治疗药物，可尝试使用IFN-α抗病毒治疗。

2、抗非典型病原体治疗

针对肺炎支原体、肺炎衣原体感染，首选大环内酯类药物治疗。常用的大环内酯类药物包括第一代红霉素和第二代阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等。

阿奇霉素具有高生物利用度、细胞内高浓度等特点，每日1次给药，同时，由于对肝脏P酶的抑制作用最小，因而对肝功能损害作用也是最小，可作为儿童肺炎支原体、肺炎衣原体、沙眼衣原体感染治疗首选。用法用量为口服10mg/（kg·d），每日1次，轻症连用3d，重症5～7d，一般停药3～4d后可重复第2个疗程。病情严重者可予以阿奇霉素静脉给药，剂量为10mg/（kg·d），每日1次，病情稳定后可采用口服阿奇霉素序贯治疗，静脉及口服疗程为7～10d。红霉素口服，10～15mg/kg，每日3次；罗红霉素口服，2.5～5.0mg/kg，每日2次；克拉霉素口服7.5mg/kg，每日2次，这3种药物一般均以7d为1个疗程。

3、抗细菌治疗

肺炎链球菌感染：青霉素敏感者首选青霉素G或羟氨苄青霉素；青霉素低度耐药者仍可首选青霉素G，但剂量要加大，也可选用第1代或第2代头孢菌素，备选头孢曲松或头孢噻肟；青霉素高度耐药或存在危险因素者首选头孢曲松或头孢噻肟。

流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌感染：首选阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦，备选第2～3代头孢菌素。疗程视不同病原细菌、病情轻重程度等而异，肺炎链球菌感染疗程7～10d，流感嗜血杆菌感染14d左右。存在其他细菌或耐药性，则可根据临床和药物敏感性调整抗菌药物。

4、抗真菌治疗

抗真菌药物可分为四大类：多烯类、吡咯类、棘白菌素类和氟胞嘧啶类。其中最主要治疗药物是伊曲康唑（吡咯类）及两性霉素B（多烯类）。伊曲康唑注射液首次按每次6mg/kg加入生理盐水注射液50ml中静脉避光滴注，每12h1次，连用2日后按每次6mg/kg，每日1次静脉滴注，疗程1～2周。吸入型两性霉素B作为三唑类药物的替代治疗用药，可同时发挥抗感染及抗炎作用，但目前尚缺乏两性霉素对真菌感染性肺部疾病疗效的大规模随机对照临床试验，且应用两性霉素B的剂型、剂量、给药时机和给药方法尚待进一步明确。

四、临床经验性药物选择的主要原则

喘息性疾病是儿科临床最常见的一组疾病，若感染病原明确，可进行针对性抗感染治疗，但绝大部分为临床经验性治疗，要求覆盖对病毒、非典型病原、细菌的抗感染治疗很难实现。因此，根据临床表现及相关实验室检查，经验性抗病原微生物治疗十分重要。

主要原则包括：

1)对于明确由病毒感染所致的相关性喘息，无抗菌药物使用指证；

2)如病情非危重，兼顾病毒与非典型病原感染或非典型病原与细菌感染，大环内酯类尤其是阿奇霉素可作为首选；

3)如持续发热、影像学提示节段或大叶性炎症、肺部细湿啰音明显，病情加重，实验室检查提示有细菌感染可能，则以β内酰胺类抗菌药为主，并可联合大环内酯类药物治疗。

参考文献

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［2］《中华儿科杂志》编辑委员会.毛细支气管炎诊断、治疗与预防专家共识（年版）［J］.中华儿科杂志，，53（3）：-.

［3］JarttiT，KorppiM.Rhinovirus-inducedbronchiolitisandasth-madevelopment［J］.PediatrAllergyImmunol，，22（4）：-.

［4］丁凤霞，罗健，符州，等.儿童喘息与细菌关系的研究进展［J］.中国当代儿科杂志，，17（5）：-.

［5］DavisMF，PengRD，etal.StaphylococcusaureuscolonizationisassociatedwithwheezeandasthmaamongUSchildrenandyoungadults［J］.JAllergyClinImmunol，，（3）：-.

［6］中华医学会儿科学分会呼吸学组.儿童闭塞性细支气管炎的诊断与治疗建议［J］.中华儿科杂志，，50（10）：-.

［7］刘霞，吕芳，侯安存.百日咳综合征的概念及诊疗进展［J］.临床和实验医学杂志，，18（10）：-.

［8］张形，曲宝明，韩永才，等.支气管肺发育不良患儿的高危因素分析及生后3年内的随访研究［J］.国际儿科学杂志，，46（3）：-.

［9］中华人民共和国国家健康委员会，国家中医药局.儿童社区获得性肺炎诊疗规范（年版）［J］.中华临床感染病杂志，，12（1）：6-13.

［10］中华医学会儿科学分会呼吸学组，《中华实用儿科临床杂志》编辑部.儿童流感诊断与治疗专家共识（年版）［J］.中华实用儿科临床杂志，，30（17）：-.

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