结构生物学家之痛艾滋新冠等囊膜病毒l

使用冷冻电镜断层成像和子断层图像平均法解析的囊膜病毒比较。图源：李赛团队

引言

近期，清华大学李赛团队利用冷冻电镜解析了新冠病毒结构，为人们理解新冠病毒提供了直观的认识。在下面的这篇文章中，李赛不仅介绍了新冠病毒的结构研究，还解读了新冠病毒所属的囊膜病毒的结构研究。囊膜病毒指外围有脂质双层膜包裹的病毒，我们经常听到的天花、乙肝、丙肝、艾滋、狂犬、新冠、寨卡等病毒，均是囊膜病毒。与无囊膜病毒相比，囊膜病毒可谓长相随机，千毒千面，给试图看清它们的科学家带来了极大的挑战。撰文丨李赛责编丨戴威●　●　●人类的发展史，也是一部和各种瘟疫斗争的生存史。瘟疫的罪魁祸首里，既有引发鼠疫、霍乱、结核病、伤寒等瘟疫的细菌，也有引发天花、流感、麻疹、艾滋等大流行病的囊膜病毒（envelopedvirus）。生活在一个科技高速发展的时代，每当我们以为人类已经克服了以上多数病原体的时候，总有新的麻烦出现。回顾过去短短20年，全球便经历了新冠、SARS、MERS、非洲猪瘟、埃博拉、寨卡病毒等多种新发型囊膜病毒所引发的疫情。这些病毒的出现，不仅给全球人类健康带来巨大危险，给全球经济造成巨大损失，也在潜移默化的改变我们的生活方式。这些经历，让我们对大自然始终保持畏惧，也对囊膜病毒本身产生了极大的好奇。无囊膜病毒与囊膜病毒的区别是什么？囊膜病毒的组装有哪些类型？千面的囊膜病毒到底长什么样？今年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了丙肝病毒的发现者，这次疫情，也将全球目光再一次聚焦到冠状病毒所属的囊膜病毒上。作为一名病毒学家，笔者和同事在今年解析了属于囊膜病毒的新冠病毒的结构。借此机会，笔者尝试就囊状病毒的结构与冷冻电镜技术的发展等问题分享自己的思考。01

“千毒一面”与“千毒千面”

无囊膜病毒

无囊膜病毒（nonenvelopedvirus）没有囊膜，直接由蛋白质外壳包裹。这类病毒的范畴比较广，从动物病毒、噬菌体、到水生病毒等都有。对人类健康及经济生产威胁较大的有同属微小病毒科的脊髓灰质炎病毒、肠道病毒及口蹄疫病毒等。在结构上，大多数无囊膜病毒就像一个模子刻出来的一样。呈正二十面体组装的病毒是它们的代表。这些直径nm左右的超大分子复合物，由于高度的对称性、结构的全同性及尺寸恰好在电子显微镜的透射范围内等特征，为结构解析工作带来了极大的便利，是冷冻电镜方法开发历程中的三大标准生物样品之一（另两种：脱铁蛋白，核糖体）。因此可以说，冷冻电镜断层成像技术（cryo-ElectronTomography,cryo-ET）的开发几乎是伴随着对无囊膜病毒结构的解析与组装机制的深度解读一起成长的。目前使用冷冻电镜解析常规尺寸的正二十面体病毒方法非常成熟：由于其表面拷贝数非常高的衣壳蛋白以严格的对称性分布，无需大量数据便可通过三维图像重构获得近原子分辨率。这个经典应用也为探索更复杂的病原体（包括大量非球形或非对称性的病毒体）提供了坚实的基础。

（左）正二十面体组装的水呼肠病毒，彼此之间几乎全同图源：[4]；而（右）以新冠病毒为代表的囊膜病毒，千毒千面，几乎没有两颗一样的病毒颗粒图源：[1]

著名的病毒结构生物学家StephenFuller和TimothyBaker比较了早期冷冻电镜解析的正二十面体型病毒的结构图源：[5]

囊膜病毒

包括新冠病毒在内的囊膜病毒则多是动物病毒，它们可以说是现代人类面临的最具威胁的病原体。囊膜病毒的大家庭里，既有迫害人类多年，恶名昭彰的“老大哥”们：比如天花、流感、乙肝、丙肝、麻疹、艾滋、登革、狂犬病毒等；也有近几十年才引起