恶性腹水的形成机制及诊治研究进展

恶性腹水的形成机制及诊治研究进展

刘敏董卫国

本文发表于中华全科医师杂志年2月第14卷第2期-页

腹水是一种临床常见的病理状态，产生腹水的病因有很多，包括肝硬化、结核性腹膜炎、消化道和妇科肿瘤等。由于良恶性腹水的治疗及预后相差甚远，故在确定诊疗方案前须明确腹水的性质。恶性腹水的诊断、治疗一直是困扰临床医生的难题，近年来，随着对肿瘤浸润、转移等机制的研究逐渐深入，对恶性腹水的研究也取得了一定进展。本文就目前有关恶性腹水形成机制、诊断、治疗的研究进展进行作一总结。

一、恶性腹水形成的病理生理机制研究进展

腹水成因复杂不明，肿瘤性约占10%，恶性腹水是晚期肿瘤的常见临床表现，临床治疗方案主要为利尿及反复穿刺抽液。传统观点认为淋巴管被肿瘤细胞阻塞是恶性腹水形成的原因，新近研究表明血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMPs)及细胞因子等也在腹水形成的病理生理机制中起重要作用。

1．VEGF:大量研究表明，VEGF与恶性腹水的形成密切相关：①VEGF直接作用于血管内皮细胞上2种特异性受体即fams样酪氨酸激酸受体(FLT-1)和含有激酸插入区域的受体(KDR)，亦称为胎肝激酶1(FLK-1)，从而有效激活血管生成和提高毛细血管的通透性及肿瘤细胞的转移；②VEGF通过下调腹膜内皮细胞间紧密连接蛋白5的表达，增加腹膜的通透性而导致卵巢癌患者腹水的产生；③VEGF通过VEGF受体2直接抑制机体T淋巴细胞的活化，促进肿瘤细胞的免疫逃逸而促进肿瘤向腹膜进行转移，从而导致恶性腹水的产生。VEGF促进恶性腹水形成的主要机制为：①促进新生血管生成，增加液体总滤过面积；②使新生血管及腹膜的通透性增加；③促进肿瘤细胞的免疫逃逸而促进肿瘤细胞的腹膜转移；④VEGF-D可干扰正常的淋巴回流。

2．MMPs:大量研究证实MMPs在肿瘤的腹膜转移致腹水形成中起重要作用：①MMPs在细胞与细胞及细胞与基质间的相互作用起关键调节作用，它可介导肿瘤细胞对宿主的细胞外基质进行溶解，破坏肿瘤细胞转移的组织学屏障；②MMPs可以间接调节整合素信号或切割E-钙黏蛋白及细胞表面生长因子的受体，促进肿瘤细胞迁移，此外，MMPs还支持肿瘤细胞跨内皮迁移；③MMPs通过释放促血管生成因子可促进肿瘤新生血管的生成及肿瘤细胞的黏附、增殖。Chien等研究证实针对MMP-2的靶向治疗可明显抑制肿瘤的转移，MMPs促进恶性腹水形成的可能机制为多途径促进肿瘤细胞的腹膜转移而诱发恶性腹水的生成。

3．免疫调节：肿瘤坏死因子(TNF)TNF对肿瘤细胞具有细胞毒和抑制生长的作用，能诱导T细胞产生IL-2，IL-2与TNF具有协同的抗肿瘤作用。Lo等研究发现，IL-6通过旁路信号途径激活靶细胞如内皮细胞，通过调节血管内皮钙黏蛋白的酪氨酸磷酸化影响内皮细胞间的紧密连接而提高腹膜内皮细胞的渗透性，并可直接介导卵巢癌肿瘤细胞跨内皮迁移。Th1类细胞可通过分泌IL-2、IL-12和γ-干扰素（IFN-γ）细胞因子促进机体的细胞免疫，具有抗肿瘤作用。苏保鑫等研究证实癌性腹水中Th1类淋巴细胞因子含量明显少于结核性腹水。以上研究结果提示，恶性腹水的形成是一个多步骤、多因素作用的过程，而免疫因素在其中起重要的调节作用。

二、恶性腹水的诊断进展

目前临床恶性腹水的诊断金标准仍然是腹水涂片找肿瘤细胞，但其敏感性只有40%-60%。且显微镜下癌细胞与间皮细胞或炎症细胞差别细微，虽然目前有腹腔镜下腹膜活检等新方法提高诊断的准确性，但因其侵入性而限制了在临床上的广泛开展。传统的用于诊断恶性腹水的血清指标主要有腺苷脱氨酶(ADA)、乳酸脱氢酶(LDH)，血清白蛋白比值及血清腹水白蛋白梯度等，但敏感性及特异性均不高，因此，寻找诊断恶性腹水的良好指标是我们亟须解决的难题。

1．肿瘤标志物：肿瘤标志物主要包括甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖链抗原(CA19-9)、糖链抗原12-5(CA12-5)及糖链抗原72-4(CA72-4)等。目前研究均认为恶性腹水中肿瘤标志物含量高于良性腹水。但因其特异性差，一般不单独用于诊断恶性腹水，而多与其他生化指标及辅助检查结合，同时可协助诊断恶性肿瘤的大致来源。此外，多种肿瘤标志物结合及血清、腹水联合检测可提高诊断的敏感性及准确性。

2．IL-6、11-10及TGF-β1：研究发现卵巢癌患者腹水中可溶性IL-6Ra水平明显高于良性腹水（P0.01），且证实可溶性IL-6Ra是由肿瘤细胞生长过程中所分泌，最佳临界值为pg/ml。Lane等研究发现腹水中高水平的IL-6与卵巢癌患者短时间的病情无进展生存期密切相关（P0.01），Nowak等研究发现晚期卵巢癌患者腹水及血清中IL-6、IL-10及转化生长因子β1(TGF-β1)水平明显高于早期卵巢癌及良性肿瘤患者，以上研究结果均说明腹水及血清中高水平的IL-6、IL-10及TGF-β1对良恶性腹水有鉴别价值。

3．端粒酶活性：端粒酶是一种由RNA及蛋白质组成的逆转录酶，在肿瘤细胞发生、增殖过程中的具有重要作用。研究发现行端粒酶重复扩增分析技术(TRAP)及实时端粒酶重复扩增技术(RTQ-TRAP)检测已腹膜转移的肿瘤患者腹水中端粒酶活性，灵敏度分别为84%和78%，明显高于细胞涂片方法(58%)，提示检测腹水中端粒酶活性有可能成为诊断恶性腹水的新手段。

4．VEG:多项研究证实VEGF在多种肿瘤转移关系密切。研究发现VEGF在胃癌并恶性腹水患者腹膜组织中的表达阳性率达70%，原发灶中表达阳性率达85%，且大量腹水患者腹水VEGF水平明显高于少量腹水患者，此外，腹水中VEGF的含量高低与患者的生存期长短呈正相关(r=0.)。Liang等研究证实卵巢癌患者血清及腹水中VEGF-C的含量明显高于良性妇科疾病患者(P0.)。这些研究结果均显示检测腹水及血清中VEGF含量有望成为诊断恶性腹水的又一可靠方法。

5．MMPs:大量研究证实，MMPs在多种肿瘤组织及血清中表达明显上调。Kamel等运用免疫组化的方法发现MMP-2在卵巢上皮肿瘤的表达阳性率高达87.7%，且与肿瘤的侵袭程度及有无转移呈正相关。Jezierska和Motyl研究证实MMP-2是提示乳腺癌远处转移的良好指标。Noh等研究证实当乳腺癌腹膜转移时形成恶性腹水时，腹水中MMP-2的敏感性可高达%，高于MMP-9及CEA。上述研究结果证实MMPs有可能成为诊断恶性腹水的良好指标。

三、恶性腹水治疗进展

1．常规治疗：恶性腹水具有顽固、反复、量大的特点，临床上治疗恶性腹水的传统方法主要有腹腔穿刺抽液、腹腔分流术(PVS)、补充白蛋白、利尿等，但效果均不理想，且并发症多。单纯腹腔穿刺放液能立即缓解约90%恶性腹水患者的临床症状，但易加重低蛋白血症且常需重复穿刺；腹腔置管引流能避免短时间内重复穿刺，然而导管阻塞及感染是它难以避免的并发症。对有肝脏转移致门脉高压的恶性腹水患者倾向于行利尿治疗，有研究显示利尿治疗恶性腹水的总体有效率仅约44%，且易导致水电解质紊乱。PVS在缓解腹水患者症状的同时可防止腹腔液的体外大量流失，但它常合并上消化道出血、败血症、DIC等致命并发症，且易导致癌种随循环广泛转移。

2．治疗恶性腹水的新途径：

(1)VEGF抑制剂：在Gotlieb等开展的一项随机对照双盲临床实验中，55例已行四疗程化疗的晚期卵巢癌患者被随机分为2组：26例患者接受VEGF抑制剂治疗，29例患者接受安慰剂，结果显示实验组重复穿刺术的平均间隔时间明显长于对照组(P0.)，且实验组有2例在6个月的双盲治疗中，无需重复穿刺，但实验组肠穿孔的风险明显高于对照组。Colombo等研究发现，接受VEGF抑制剂患者重复腹腔穿刺术的平均间隔时间是基线间隔时间的4.5倍，病情无进展中位生存期为59.5d。这些研究结果均证明抗VEGF治疗是治疗恶性腹水的有效方法，但其肠穿孔风险较大，故患者在选择该种治疗方案前须行受益风险评估。

(2)MMPs抑制剂：MMPs抑制剂可分为内源性与外源性两类，内源性泛指所有的基因金属蛋白酶组织抑制因子(TIMps)，外源性主要指市场上常见的巴马司他BB-94，司力司马他酸衍生物BB-和SM等。有大量研究证实MMPs抑制剂可抑制肿瘤细胞的浸润及转移，Beattie和Smyth开展的I期临床试验研究结果表明，将BB-94注入23例确诊为恶性腹水患者腹腔内，5例患者腹水完全消失且未再复发，生存期达d，7例死亡，但腹水消退，虽然这个实验尚不能证明其临床有效性，但结果表明MMPs抑制剂有望成为用于治疗恶性腹水的新途径。

(3)生物治疗：已有大量研究证实，上皮细胞黏附分子(EPCAM)在肿瘤细胞的迁徙及转移中发挥多重作用。卡妥索单抗(Catumaxomah)是一种抗CD3和EPCAM的小鼠双特异性抗体，Heiss等开展了一项前瞻性随机临床Ⅱ／Ⅲ期试验，该研究纳入了例化疗耐药并大量腹水的卵巢癌患者，随机平分为两组：实验组予腹腔穿刺后注入Catumaxomab，对照组则单纯行腹腔穿刺；实验组重复穿刺的间隔时间为77d，明显长于对照组13d，且实验组病情无进展中位生存期(46d)明显长于对照组(11d)；此外，实验组患者腹胀等症状较对照组明显改善，该实验结果提示生物治疗有可能成为治疗恶性腹水安全、有效的新措施。然而，Catumaxomab主要对于EPCAM表达阳性的肿瘤细胞杀伤作用较强，价格昂贵也限制了其在临床上的广泛应用。

(4)腹腔热灌注化疗(HIPEC)：HIPEC是结合化疗、热疗的综合治疗措施，热疗主要是指通过加热抑制肿瘤细胞的生长、增殖，HIPEC能有效清除腹腔癌细胞。Valle等开展了一项多机构回顾性分析HIPEC治疗难治性腹水的研究，该研究共纳入52例难治性恶性腹水患者，49例(94%)患者腹水得以完全消退，有2例复发但超声显示液性暗区直径少于2cm且未引起明显的临床症状，1例复发患者予重复HIPEC术后腹水也完全消退未再复发，所有患者的中位生存期为94d。Randle等研究发现HIPEC联合细胞减灭术(CRS)治疗恶性腹水疗效确切，例难治性恶性腹水患者予以CRS-HIPEC，随访3个月后93%患者腹水得到完全控制，这些研究结果说明HIPEC是治疗难治性恶性腹水安全、有效的方法。

综上所述，恶性腹水是肿瘤的终末期表现，缓解腹水引起的症状、提高患者的生活质量及延长寿命仍然是治疗的主要目的，传统诊断、治疗方法多样，但总体效果有限。随着目前腹水形成机制的研究不断进展，相应的生化指标为良恶性腹水的鉴别诊断提供了新的线索，相应的靶向治疗为临床治疗提供了新的选择，并已初见成效，因此有望在恶性腹水诊疗上取得突破，有效改善恶性腹水患者的生存质量，延长生存期。

收稿日期：-04-30

本文编辑：刘岚