难兄难弟慢性肾脏病患者感染结核

对慢性肾脏病（CKD）和结核（TB）之间关系的认识已超过40余年，但是对两种疾病之间的相互作用还知之甚少。透析和肾移植患者似乎有更高的感染TB的风险，这部分与他们的免疫抑制状态有关，也部分与他们的社会经济状况、人口学特点和合并症有关。

未来几年，TB-CKD将会成为更加严重的临床和公共卫生问题。在这篇短小的综述里，来自英国剑桥大学疾病控制中心的Johnston教授等研究了CKD和TB这两种疾病的流行病学关联，并在肾移植患者、透析患者、非透析的CKD患者中回顾了目前强调TB筛查试验和正规治疗的证据和指南。文章发表于年的KidneyInternational杂志上。

全球CKD流行病学情况估计全世界范围内CKD的发病率在8%～16%之间，近年有所增长。年至年期间，全球死亡病因的名单中，CKD从第27位上升至第18位。由于对CKD定义的不同和来自中低收入国家的流行病学信息有限，这些估计的发病率和死亡率并不能准确反映全球CKD负担的真实情况。CKD似乎不成比例地影响着那些获得医疗资源途径有限的贫困和边缘化人群。这可能是由于贫穷对CKD的直接影响，或者由于医疗负担与贫困相关的疾病如HIV、糖尿病和高血压的间接影响。世界范围内，预计终末期肾病（ESRD）接受肾脏替代治疗的患者数量万，80%ESRD患者生活在高收入国家。许多中低收入国家缺乏登记系统，使得准确估计ESRD的发病率很困难。目前，接受治疗的ESRD患者似乎在台湾地区、日本和美国最多。接下来的十年里，预计全球ESRD发病率会急剧增加。增长最快的地区预计是伴随经济快速增长的中低收入国家，如印度和中国。因为这些地区开始出现人口老龄化、疾病谱转为非传染性疾病如糖尿病和高血压等慢性病。看来ESRD患者的人数大大低估了全球CKD的负担，非透析CKD阶段的发病率超过ESRD发病率的50倍。全球TB的流行病学情况TB仍旧是世界范围内感染性疾病发病率和死亡率的主要原因。自从年以来，TB的发病率和死亡率分别显著降低了41%和45%。但是还需要做大量的工作来根除这一可防可治的疾病。为了加快降低TB的发病率，世界卫生组织（WHO）发起了一项年全球终结TB的活动，旨在年前达到每百万人口少于个结核病例发病率的目标。对于TB发病率低的地区（通常是高收入国家），WHO设定的目标值较低—在年前达到每百万人口少于1个结核病例。TB-CKD的病理生理机制从病因学角度来讲，与CKD有关的免疫缺陷似乎是多因素造成的。晚期CKD与氧化应激、炎症反应、25羟维生素D缺乏和营养不良有关，伴随着包括B细胞、T细胞、中性粒细胞、单核细胞和自然杀伤细胞在内的大量免疫细胞的功能异常。免疫系统功能的改变早在CKD3期就开始出现了，随着肾功能恶化而恶化。细胞免疫受损状态持续到进入透析阶段，使患者容易罹患感染性并发症。活动性结核病是一种传染性疾病，可能在最近暴露于TB或潜伏期感染的TB重新激活之后，从结核分枝杆菌感染进展而来。肾移植受者同样有感染活动期TB的高风险，部分与移植后使用特异性针对T细胞免疫的免疫抑制药物有关。透析患者感染TB的风险许多基于住院患者的队列研究和区域性登记性研究已经报道了血透和腹透患者TB感染的风险增高。高质量的流行病学研究估计透析人群较普通人群TB风险增加了3-25倍，而最近的荟萃分析估计透析人群较普通人群未校正的合并的比值比RR是7.7。风险增加似乎部分是由于人口学特点而不是透析状态本身。在校正了人口学变量后，合并的比值比RR降低至3.6。出生的国家似乎是透析人群TB感染风险一项尤为重要的因素。有活动性TB感染的血透患者对透析单元中的其他患者和医护工作者具有潜在风险。如果没有有效的活动性TB病例的筛查试验和检测手段，透析可能变为TB持续传播的手段。肾移植受者感染TB的风险肾移植受者TB感染的风险同样较普通人群增加3~24倍。在一项荟萃分析中，肾移植受者较普通人群TB感染的合并的未校正的RR值是11.4。像透析患者一样，肾移植受者中大部分TB病例似乎是来自于潜伏性结核杆菌的重新激活。然而，也有来自供者器官的传播病例报道以及肾移植项目中院内感染的病例报道。非透析的CKD患者感染TB的风险CKD相关的免疫缺陷的病理生理机制提示早期CKD同样也是TB感染的危险因素。然而，目前还没有在非透析CKD人群中评价TB感染风险的研究。了解CKD分期与TB感染风险之间的关系对我们理解全球TB流行情况有显著影响，也会对在CKD中筛查LTBI杆菌和制定预防性治疗策略有显著影响。探讨CKD与TB感染之间的关系需要严格的流行病学分析，然而两者之间的关系往往被包括糖尿病、HIV、免疫抑制药物、生活方式和社会经济因素在内的多种变量混杂因素所影响。糖尿病是一项尤其重要的因素，因为它使个体感染TB的风险增加3倍，目前全球15%的TB病例有糖尿病。社会经济状态同样也是一项重要的混杂因素，因为CKD和TB都不成比例的影响那些获取医疗资源途径有限的贫困个体。透析和肾移植患者中TB感染的临床表现透析和肾移植患者中TB感染的临床表现通常很隐匿不典型。患者常常出现全身性症状，如发热、厌食和体重减轻。这些症状可能与尿毒症的症状相似并导致延误诊断。在高达60%~80%的患者中可能出现肺外疾病的症状，包括播散性疾病。接受腹膜透析的患者，TB相关的腹膜炎发生时表现为典型的发热、腹痛和透析液浑浊。TB相关的腹膜炎的试验室检查结果具有非特异性，透析液细胞分类检测结果可能以淋巴细胞或多核中性粒细胞为主。这些因素以及TB相关腹膜炎的隐匿起病，常常导致诊断延误。在所有细菌培养都阴性的腹膜炎病例或培养阳性但对合适抗菌素治疗效果不佳的病例中应考虑到TB相关腹膜炎的可能。即使在缺乏其它提示TB感染的临床症状或体征时也要考虑到TB相关腹膜炎。医生应该注意到潜在的不寻常的表现和TB在CKD患者中的定位，并且应该在表现为非特异性全身症状的患者中考虑到TB感染的可能。不典型的临床表现和诊断延误导致这些人群的死亡率居高不下，从17%~75%不等。在CKD患者中筛查TB

在ESRD人群中筛查TB基于2个目的：

1.筛查能在病程早期发现无症状或症状轻微的活动性TB，减轻患者的死亡率，阻止TB传播蔓延。

2.筛查还能发现潜伏期结核（LTBI）感染，能对高风险的患者开始预防性治疗，阻止发展为活动性疾病，从而避免低危个体治疗的并发症。

在ESRD患者中全面的筛查TB应该有赖于病史、体格检查、免疫分析和胸部影像学检查。所有这些筛查手段对于准确诊断活动性TB和LTBI都很有帮助，因为ESRD人群的血清学检查结果不可靠，胸部影像学结果经常异常、患者经常自诉与活动性TB相似的呼吸道持续性非特异性的症状。LTBI感染的主要筛查手段是免疫分析，包括传统的结核菌素皮肤试验（TST）和较新的γ干扰素释放试验（IGRAs）。TST是一项廉价的检查，证据的基础很强，但是在ESRD人群中较在普通人群中假阴性率高。TST受限的另一个原因是如果之前接种过卡介苗，结果的假阳性率很高。最近，发明了一种新的检测方法-IGRAs。该法主要是检测结核分枝杆菌抗原特异性的免疫反应。有两种商品化的IGRAs：TSPOT（英国）和QuantiferonGoldinTube（澳大利亚）。在疑似LTBI的许多人群中检测TB的敏感性和特异性都有所提高。不幸的是，TST和商品化的IGRAs在晚期CKD患者中对活动性TB的预测价值都有所受限。已有几项横断面的研究通过观察结果的阳性率和LTBI临床危险因素，评价了TST和IGRAs诊断的准确性。结果提示IGRAs似乎与LTBI的临床危险因素的相关性更强，但是敏感性仍不佳。在感染TB的CKD患者中的药物治疗

1.LTBI的治疗

大型随机对照试验显示，在免疫功能正常的个体中使用异烟肼预防性治疗能有效降低TB的发生率60%~90%。然而，在晚期CKD（包括ESRD）或肾移植后的LTBI患者中最佳的治疗方案还不清楚。最近的一项综述支持在肾移植人群中预防性使用异烟肼。但是，由于缺乏强有力的证据，还难以下肯定的结论。在许多TB感染高发区域的肾脏单元中，目前的临床治疗是不评估危险因素，对所有肾移植受者一律预防性给予异烟肼治疗。这一实践是否比筛查TB有优势还有待进一步研究。有多种预防性治疗方案在肾移植人群中使用，但是，对这一人群以及更广泛的ESRD人群（包括透析患者）还缺乏足够的证据，还需要更有力的证据。有LTBI证据的潜在的活体供肾者，建议推迟肾移植手术直至治疗全部完成。但是在TB感染流行的地区，可能难以避免使用感染的供者的肾脏。

2.活动性TB的治疗

在所有的CKD患者中，如果出现难以解释的全身症状或系统特异性症状（比如发热、体重减轻和慢性咳嗽等），应该考虑到活动性TB可能，通过合适的诊断性试验加以排除。在普通人群中，对高度怀疑TB感染的一线治疗方案包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。在CKD患者或肾移植受者中推荐使用标准的四联治疗方案，但是这一方案对更晚期的CKD患者（包括ESRD患者）或显著的移植物失功的患者存在一个问题：吡嗪酰胺和乙胺丁醇通过肾脏排泄，需要根据肾功能调整剂量。同时，利福平通常与降压药、降糖药和免疫抑制药物产生相互作用。合并用药需要进行剂量调整或者利福平可用利福布丁代替以减少药物相互作用。值得注意的是，在TB治疗中有报道药物诱导的急性间质性肾炎的罕见病例，主要是在用含利福平的间隙治疗方案的重新治疗期间出现。虽然利福平这一药物的治疗安全性尚可，但临床医生必须警惕这一肾脏并发症，如果能早期发现，适当治疗，通常是可逆的。目前的TB-CKD指南目前关于TB筛查时机的证据有限，来自不同健康护理协会的筛查推荐意见也不一致。英国胸科协会指南目前为CKD-TB患者提供了最具体和全面的指南，推荐所有CKD和透析患者均接受TB风险的评估、临床检查和胸片检查，如果确定有危险因素还要进行IGRA检查。指南还推荐对肾移植等待名单上的患者进行筛查。即使如此，这些指南也承认缺乏指导筛查建议的证据。在CKD患者中需要有一个明确一致的指南，适合区域流行病学情况、方便进行筛查、诊断和治疗TB的合适方案。如果没有这样的指南，TB将继续影响CKD人群，将很可能成为TB在易感人群中蔓延的越来越重要的驱动力。未来的研究方向目前亟需有关CKD和TB之间关系的研究。虽然证据一致显示这两种疾病有关联，但对两者间的关系还知之甚少。非常需要能指导政策制定的新研究，包括对两者之间关系探讨的强有力的研究、CKD分期对TB筛查方式效能的影响、设计良好的随机对照试验探讨预防性治疗方案、在CKD人群中进行TB筛查的成分效益分析等。如果我们在这些方面的知识没有进展，就无法制定出预防、检测和治疗TB-CKD的方案。

编辑：于昉

北京看白癜风哪间医院效果最好
北京看白癜风哪间医院效果最好