安吉丽娜茱莉宣布切除卵巢及输卵管的原因

卵巢癌

39岁的安吉丽娜·朱莉在年3月23日宣布于上周进行了切除除卵巢及输卵管的手术，主刀医生曾为其母亲的主治医生。朱莉此番勇敢决定，鉴于自己的母亲因患有卵巢癌去世。

两年前，朱莉曾因BRACA1基因的突变，患乳腺癌风险高达87%，接受了双乳切除手术。她表示自己此前经一个体检得知自己有患卵巢癌的风险，其医生建议她进行进一步卵巢检查……

卵巢癌简介

·卵巢癌（OvarianCancer）是严重影响妇女生命健康的三大恶性肿瘤之一，因卵巢位于盆腔深处，难以扪及或筛查，卵巢癌早期又多无症状，其病死率已达三大妇科恶性肿瘤之首。·卵巢癌早期临床症状隐匿，多无自觉症状，患者确诊时多数已是临床晚期。·在地区分布上，卵巢癌的发病率以北欧、西欧及北美发病率最高，而在亚洲印度、中国及日本最低。在种族分布上，美洲和非洲的白人远较黑人发病率高。·卵巢癌主要危险因素包括初潮年龄、初产年龄、痛经史、不孕史、恶性肿瘤家族史、大便不规律史及负性生活事件,足月妊娠史、多孕史、多产史、哺乳史、多次流产史、多次结婚史、避孕药服用史及宫内节育史是卵巢癌发病的保护性因素。·卵巢癌的早期诊断技术包括卵巢癌蛋白质组学技术、免疫学和基因检测技术等。目前，已用于卵巢癌蛋白质组学研究的技术主要为质谱技术和蛋白质芯片技术。·卵巢癌的治疗应首选手术治疗，以手术为主，同时辅以化疗、放疗或者其他的治疗方法，但应对患者实施个体化、分层的综合治疗。定义 　　卵巢癌是女性生殖器官常见的肿瘤之一，多发生于围绝经期的妇女35岁以上者多发卵巢上皮性癌而35岁以下者多发生生殖细胞类恶性肿瘤，早期常无症状，70%患者诊断时己属晚期。中医学病名为肠蕈、瘫积。卵巢癌泛指卵巢恶性肿瘤，约占女性恶性肿瘤的2.5%～5%，占妇科恶性肿瘤的23%，死亡率则居妇科恶性肿瘤首位。卵巢癌的组织类型繁多，其中以上皮性癌占绝大多数(85%以上)。发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位。

流行病学

·据世界各地流行病学的报道，近40年来卵巢恶性肿瘤的发病增加2～3倍，并有逐渐上升的趋势。·在地区分布上，卵巢癌的发病率以北欧、西欧及北美发病率最高，而在亚洲印度、中国及日本最低。·在种族分布上，美洲和非洲的白人远较黑人发病率高，美国白人妇女卵巢癌发病率为14/10万，黑人妇女为9.3/10万。·卵巢癌的发病年龄与其所患肿瘤的类型有关。卵巢上皮癌多发生在绝经后妇女，国外发病高峰为62岁，国内发病年龄略低，约50岁。绝经后妇女所患卵巢肿瘤1/3是恶性的，而绝经前妇女仅占7%。·经济收入和社会地位较高的人群卵巢癌发病率较高。·其他如饮食因素——摄入过多动物脂肪，环境因素如接触石棉、滑石粉，以及长期服用非避孕性外源性雌激素，青春期前后病毒感染等均与卵巢癌发病有关。

病因 　　卵巢癌与其他恶性肿瘤一样，尽管其确切发病原因尚未完全明了，但目前已知许多可导致卵巢癌的因素，也称之为卵巢癌的高危因素。

　　1、有癌的家庭遗传史者　从卵巢癌患者的家谱调查及流行病学分析可见卵巢癌患者明显的遗传倾向。这包括三种卵巢癌遗传综合症，(1)遗传性乳腺癌与卵巢癌综合症，即家族中这两种发病率较高；(2)遗传性非息肉的结肠直肠癌综合症，系家族中有较高的卵巢癌、结肠直肠癌及子宫内膜癌发生；(3)部位特异性的卵巢癌综合症，即家族中的癌皆为卵巢癌者。在卵巢癌中第1种最多，约占65％一75％，第2种及第3种各占10%一15%。 　　2、基因BRCAI或BRCA2的携带者　多数乳腺癌及卵巢癌的发生与这两种基因突变有关。在卵巢癌遗传家系的人口中也多数为这两种基因的携带者。 　　3、不孕、早发月经及推迟绝经者　妊娠及哺乳期间卵巢停止排卵，处于暂时休息状态，避免了不间断的每月排卵。每次排卵都使卵巢表面有个破口，需加以修复，有时难免有异常修复，这是一种致癌原因。此外月经早发或推迟绝经也使排卵及修复的次数增多，从而增加致癌的危险性。 　　4、与滑石粉及电离辐射接触密切者　滑石粉是一种化学致癌物。它与石棉化学结构类似，且两者共存于矿物质及粉尘中。Henderson等的研究发现75％的卵巢组织切片中有滑石粉颗粒植入，体外试验证明滑石粉能穿透在体外培养的上皮细胞，尤其加入二甲苯丙蒽后易诱发卵巢癌。在原子弹爆炸后受辐射的幸存者中卵巢癌发病率增高。 　　5、不合理膳食　在一个有对照人群的研究中，发现多量饱合脂肪酸的摄入会增加卵巢癌的危险，而蔬菜纤维则有降低卵巢癌的危险。

病理生理 　　卵巢癌是一个异质性疾病，存在多种组织学类型和不同的发病模式，不能单一应用一种发病模式来解释。以病理学形态观察及分子生物学为基础，根据卵巢癌不同的发病模式可将卵巢癌分为Ⅰ型和Ⅱ型，即卵巢癌的二元论模型。 　　根据二元论模型，Ⅰ型卵巢癌包括低级别浆液性癌、内膜样癌、黏液性癌、透明细胞癌及移行细胞癌，因其发生往往经过良性→交界性→低度恶性肿瘤这种序贯性的肿瘤发生模式，临床上生长缓慢，多局限于一侧卵巢，预后好;而Ⅱ型卵巢则包括高级别浆液性癌、未分化癌和癌肉瘤，其侵袭性高，进展迅速，一般无明显的早期病变，发病时已是晚期，预后差。 　　新近的研究结果显示两型卵巢癌在组织发生上是不同的。浆液性交界性肿瘤可能起源于卵巢浆液性囊腺瘤、囊腺纤维瘤或卵巢表面上皮，其证据为：K-ras、BRAF（肿瘤影响基因）的突变是肿瘤发生的早期分子事件，并且这种突变可以发生在交界性肿瘤之前。有学者发现在伴有交界性肿瘤的浆液性囊腺瘤／囊腺纤维瘤中K-ras、BRAF的突变明显高于无浆液性交界性肿瘤的病例，而且在86％的病例中紧邻交界性肿瘤的囊腺瘤上皮中所检测到的突变与交界性肿瘤相同；其次，大约有

75％的病例可观察到从浆液性囊腺纤维瘤通过浆液性交界性肿瘤(serousborderlinetumors,SBT)到非浸润性微乳头型浆液性癌(micropapillaryserouscarcinomas,MPSC)最后发展为浸润性MPSC的组织学转变，而且在大部分病例中可发现浸润性生长的部分紧邻非浸润性生长的部分，这些组织病理研究的发现也支持浆液性囊腺瘤／囊腺纤维瘤→SBT→非浸润性MPSC一浸润性MPSC的发病模式。 　　然而，对于高级别浆液性卵巢癌的组织学起源仍不清楚，目前提出了一些组织发生模式，其中提出较早的一种模式是，卵巢表面上皮或卵巢包涵囊肿上皮直接转化为高级别癌：在胚胎起源上，卵巢表面上皮和苗勒管具有共同的组织来源即都发生于性腺脊区的体腔上皮。因而，常常可以观察到卵巢表面上皮转化为柱状上皮和纤毛上皮，这一过程称为苗勒化生。这也表明卵巢上皮具有可变性。这一点在体外细胞培养实验中得到证实，实验显示卵巢表面上皮细胞可以在上皮和间叶细胞之间进行形态转换。动物模型还显示卵巢表面上皮可能是卵巢癌起源的细胞，在这些模型中，能用病毒癌蛋白导致上皮肿瘤产生，也能通过抑癌基因的清除和(或)导致卵巢表面中的肿瘤抑制基因的突变产生上皮性肿瘤。然而，在人类卵巢高级别浆液性癌中很难找到浆液性癌从卵巢表面以及卵巢皮质中的包涵囊肿的纤毛上皮直接发生的现象，偶尔情况下可以看到异常卵巢上皮与被覆正常卵巢上皮的包涵囊肿共存同一个组织学区域的现象，而明确的中间性病变尚未观察到。推测一系列的分子事件直接介导了良性上皮迅速演化为恶性肿瘤。还有一些因素可能会导致卵巢癌发生，其中影响最大的因素是排卵，排卵可使卵巢癌发生的危险性增加的原因是它可引起卵巢包涵囊肿形成，雌激素对卵巢皮质和卵巢表面上皮的刺激，滤泡破裂后，排卵部位需要修复，损伤修复过程中产生的生长因子将促进细胞的生长。相反，增加妊娠次数和口服避孕药可使其危险性降低。此外，一些致癌物的作用(如滑石粉)也可能增加卵巢癌发生的风险。 　　近年来提出的一种新的卵巢癌发生模式：高级别卵巢浆液性癌起源于输卵管黏膜的恶性转变。在对于具有BRCA基因突变的妇女进行预防性输卵管卵巢切除术中，常常可以发现高比率的输卵管癌。如果对输卵管进行仔细检查，在伴有BRCA突变病例发生恶性肿瘤者，％可以发现输卵管原发的病变。随后发现，在不考虑是否具有BRCA突变时，大约有63％的腹膜原发癌和49％的卵巢原发浆液性癌，伴有早期输卵管癌。此外，肿瘤专家Kindelberger等检查了一组盆腔浆液性癌的病例，并对其所有输卵管均采用SEE-FIM法(即将全部输卵管分段取材切片后观察)进行检查，在排除原发的输卵管癌后，发现主要为卵巢癌的病例中有75％的输卵管内膜受累，67％伴有输卵管上皮内癌，而这些病变主要位于输卵管伞端。有数据显示，93％的输卵管黏膜恶性转化发生于输卵管伞端，且有7％的病例为双侧发生。还发现与BRCA突变者比较，无BRCA突变者其输卵管病变的分布并无差异。提示无论是否伴有BRCA突变，其肿瘤的起源都来自输卵管，即输卵管上皮恶性转化后，肿瘤细胞

可剥脱到卵巢或(和)腹膜表面形成卵巢或(和)腹膜的浆液性癌，而这种输卵管早期的恶性病变被命名为输卵管上皮内癌。尽管转移的肿瘤体积通常比原发的大，但这不足为奇，因为在子宫内膜浆液性癌中也经常可以看到。支持输卵管上皮内癌转化起源的证据还包括：(1)输卵管伞端靠近卵巢或腹膜表面；(2)动物模型中发现卵巢癌总是同时伴有输卵管癌；此外，从分子遗传学角度分析Kindelberger等证实早期输卵管癌、卵巢癌以及腹膜浆液性癌在p53突变方面是相同的；在一项对BRCA基因突变的妇女进行预防性输卵管-卵巢切除术后发现大约80％正常输卵管伞端黏膜可以表达p53。而另一项研究结果显示即使不考虑BRCA突变的情况，一些合并有输卵管伞端黏膜恶性转化的卵巢或腹膜浆液性癌的病例也同样发生p53突变，其比例可达到93％，表明p53标记的出现不依赖BRCA的状况。由于目前尚未发现卵巢和腹膜癌的癌前病变，因此，有学者将p53标记阳性及其输卵管上皮内癌视为输卵管、卵巢、腹膜浆液性癌的癌前病变，值得注意的是，p53标记主要表达在输卵管黏膜的分泌细胞上，而纤毛细胞则不表达，这种抗原表型在输卵管上皮内癌及浆液性癌中是相同的。输卵管分泌细胞更容易发生p53突变的原因尚未探明，但发现发生在鸡的输卵管的此类肿瘤也起于分泌细胞群。有趣的是，输卵管分泌细胞的p53表型并不表现在低级别浆液性癌及其癌前病变中，低级别浆液性癌表现纤毛和分泌细胞的双向分化。

　　卵巢癌的发病机制是相当复杂的，很可能还存在其他的发病途径，例如有时我们可以看到高级别浆液性癌与低级别浆液性癌同时存在，在这样的病例中，如何诠释它的发病机制以及组织起源，都有待于进一步的深入研究。症状1.病史：危险因素：卵巢癌的病因未明，年龄的增长，未产或排卵年增加(初潮早或绝经晚)，使用促排卵药物，绝经后应用激素替代疗法，乳腺癌、结肠癌或子宫内膜癌的个人史，以及卵巢癌家族史，被视为危险因素。遗传性卵巢癌综合征(HOCS)：其患病的危险率高达50%，并随年龄增长而危险增加。卵巢癌三联征：即年龄40岁、卵巢功能障碍、胃肠道症状。可提示对卵巢癌的警戒。2.症状：卵巢癌晚期主要表现为腹部膨胀感;营养不良及体质消瘦;月经紊乱、阴道出血;腹痛、腰痛或坐骨神经痛。(1)年龄：多发生于围绝经期的妇女35岁以上者多发卵巢上皮性癌而35岁以下者多发生生殖细胞类恶性肿瘤(2)疼痛：恶性卵巢瘤可能由于瘤内的变化如出血坏死迅速增长而引起相当程度的持续性胀痛在检查时发现其局部有压痛(3)月经不调：少部分患者发生绝经后阴道少量出血。(4)消瘦：晚期呈进行性消瘦。(5)腹胀、腹痛及不适感：早期可有下腹、腰骶部隐痛、坠胀感，易被忽视。肿瘤增大明显、伴腹水或出现转移、腹胀、腹痛明显时，促使患者就医。(6)腹部肿块：有时在尚未出现其他症状时，患者自己触及腹部肿块而来就医。(7)其他症状：肿瘤巨大或伴发大量腹水者，可出现一系列盆、腹腔压迫症状，如：食欲不振.恶心口区吐、尿频、尿急、排尿困难、下肢水肿等;有肿瘤转移时，可出现远处器官肿瘤转移的症状。分类分型 　　美国癌症联合会(AJCC)采用世界卫生组纫(WHO)使用的卵巢癌组织学类型分级，并建议将这种组织学分级中的上皮性肿瘤再细分。三种主要组织学类型即上皮性肿瘤、性索间质肿瘤和生殖细胞肿瘤。几乎包括所有的卵巢癌。非上皮性卵巢癌也可使用这种分类标准分期，但必须单独注明。

上皮性肿瘤A．浆液性肿瘤。1．良性浆液性囊腺瘤。2．临界恶性浆液性囊腺瘤伴复层上皮细胞增生及核异型性，但无恶性浸润及破坏性生长(低度恶性潜能)。3．浆液性囊腺癌。B．黏液性肿瘤。1.良性黏液性囊腺瘤。2．临界恶性黏液性囊腺瘤伴上皮细胞增生活跃及核异型性，但无恶性浸润及破坏性生长(低度恶性潜能)。3．黏液性囊腺癌。C．子宫内膜样肿瘤。1．良性子宫内膜样囊腺瘤。2．子宫内膜样肿瘤伴上皮细胞增生活跃及核异型性．但无恶性浸润及破坏性生长(低度恶性潜能)。3．子宫内膜样腺癌。D．透明细胞肿瘤．1．良性透明细胞瘤。2．透明细胞瘤伴上皮细胞增生活跃及核异型性，但无恶性浸润及破坏性生长(低度恶性潜能)。3．透明细胞囊腺癌。E．布伦纳瘤(移行细胞肿瘤)。1.良性布伦纳瘤。2．临界恶性。3．恶性。4．移行细胞性。F．鳞状细胞瘤。G．未分化癌．上皮成分分化较差的恶性肿瘤不能归类于以上任何一组。H．混合型上皮肿瘤

　　由常见上皮细胞肿瘤中5种主要细胞堯蝴的两种或两种以上构成的肿瘤（应注明细胞类型）。转移至卵巢而非原发于卵巢的腹腔内肿瘤应注明是卵巢外腹腔癌。通常按卵巢癌的分期标准来分期。由于腹膜是腹腔内肿瘤最常转移的部位，故转移至腹膜的腹腔肿瘤多为Ⅲ期(T3)或Ⅳ期(M1)。

筛检 　　根据美国和欧洲的流行病学调查，卵巢癌普通人群中的发病率为40/10万,有效的筛查手段须满足敏感性75%,特异性99.6%,才能达到阳性预测值大于10%。大多数研究表明，通过血清肿瘤标志物、阴式超声进行卵巢癌的筛查尚未达到令人满意的结果。

1癌胚抗原(CA)CA为一种高分子跨膜糖蛋白(MUC16)，是目前临床应用最广泛的卵巢癌血清标志物,在卵巢癌的筛查、疾病检测、化疗评估及预测复发中的价值已经很明确。以血清CA35kU/L为界值，其敏感性、特异性、准确性分别为57.7%、76.5%、66.7%。卵巢癌专家Skates等研究认为，血清CA水平在正常范围,但有不断升高趋势的妇女，其卵巢癌的患病风险增加。2经阴道超声(transvaginalsonography,TVS)由于超声检查有一定的主观性,且对卵巢癌早期改变的提示和卵巢滤泡囊肿、瘤样病变、输卵管卵巢囊肿、良性肿瘤等分辨不清,尤其是不能辨别少数正常大小卵巢癌,单一应用超声作为筛查手段,会因为假阳性率高,特异性和阳性预测值过低,导致在筛查人群中过度手术干预,故还应将TVS与血清肿瘤标志物检查相结合,以提高其对卵巢癌的早期诊断率。3CA与TVS联合应用美国进行的一项前列腺癌、肺癌、结肠癌和卵巢癌试验性筛查研究计划(Prostate,Lung,ColonandOvaryScreeningTria,lPLCO),从例健康妇女中进行CA和TVS筛查,结果得出单一CA的PPV为3.7%,单一TVS的PPV为1.4%,两者同时进行筛查的PPV是23.5%,但60%的卵巢癌漏诊。总共随访时间共13年,现在尚未得出该筛查能否降低死亡率的结果。4人附睾蛋白4(HE4)有盆腔包块并高度疑为卵巢上皮性癌的患者检测HE4水平可能有助于疾病的早期诊断。鉴别1.卵巢良性肿瘤：卵巢良性肿瘤也表现为卵巢肿块，但多发生在生育期年龄组，多为单侧，表面光滑，可推动，有囊性感，生长缓慢，无腹水。超声检查多为囊性声影，血清CA～检测为阴性或低水平上升。2.子宫内膜异位症：内异症形成的粘连性肿块及子宫直肠凹陷结节与卵巢肿瘤很难鉴别。前者多发于生育年龄妇女，常有进行性痛经、月经失调及不孕等，试用孕激素治疗有效可辅助诊断，超声检查、腹腔镜检查是有效的辅助诊断方法.有时需剖腹探查才能确诊。3.盆腔炎性包块：多有长期盆腔炎反复发作史，有发热，下腹痛，肿块同定、结节感、与周围组织粘连，有明显的触痛感，经抗炎治疗后症状缓解，盆腔肿块可缩小，超声检查有助于诊断。4.结核性腹膜炎：也可表现为腹腔或盆腔粘连性包块。常合并腹水，多发生于年轻、不孕妇女。多有肺结核史，全身症状有消瘦、乏力、低热、盗汗、食欲不振、月经稀少或闭经。妇科检查肿块位置较高，形状不规则，界限不清，固定不动。腹部检查有特征性的柔韧感，叩诊时鼓音和浊音分界不清。超声检查、腹水抗酸杆菌检查和腹水细胞学检查有助于诊断。必要时行腹腔镜检查或剖腹探查确诊。5.肝硬化腹水：有肝硬化病史，肝功能检查异常，腹水脱落细胞学检查阴性，超声或CT检查可见到肝脏异常。6.转移性卵巢癌：最常继发于胃肠道、乳腺和生殖道癌的转移，约占卵巢所有恶性肿瘤的10%。发病年龄比原发性卵巢癌小10岁左右，有消化道或其他原发癌的病史。 　　卵巢癌的分期必须通过全面的临床检查及通过剖腹手术对盆、腹腔全面探查，腹腔液体或冲洗液的细胞学检查及对盆腔以外可疑部位多处活检病理检查后，才能做出全面的分期。